onderzoek met wilsonbekwame proefpersonen

Ethiek van medisch-wetenschappelijk onderzoek met wilsonbekwame proefpersonen en proefpersonen bij wie de wilsbekwaamheid twijfelachtig kan zijn

Dr. Ron L.P. Berghmans
Universiteit Maastricht
r.berghmans@hes.unimaas.nl
2003

Ethiek van medisch-wetenschappelijk onderzoek met wilsonbekwame proefpersonen en proefpersonen bij wie de wilsbekwaamheid twijfelachtig kan zijn

Dr. R.L.P. Berghmans
Universiteit Maastricht


1. Inleiding
De discussie over de ethische en juridische aanvaardbaarheid van medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen heeft zich de afgelopen jaren toegespitst op het vraagstuk van het betrekken van zogenaamde 'wilsonbekwame' proefpersonen in research. Daarbij gaat het om enerzijds groepen van evident wilsonbekwame proefpersonen zoals pasgeborenen en jonge kinderen, patiënten in coma, ernstig demente patiënten en mensen met een ernstige verstandelijke handicap. Daarnaast betreft het kwetsbare groepen proefpersonen bij wie de wilsbekwaamheid twijfelachtig kan zijn, zoals psychiatrische patiënten, mensen met mild tot matig ernstige dementie, licht verstandelijk gehandicapten en kinderen.
Dit debat is in Nederland met name gevoerd in de context van de parlementaire behandeling van het Wetsvoorstel Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met mensen (WMO). In deze discussie stond de vraag centraal naar de morele en juridische aanvaardbaarheid van deelname van minderjarigen en meerderjarige wilsonbekwame proefpersonen aan zogenaamd niet-therapeu-tisch wetenschappelijk onderzoek, d.w.z. onderzoek dat de deelnemende proefpersonen zélf geen direct voordeel biedt, maar mogelijk wel kennis genereert die andere (toekomstige) patiënten ten goede kan komen. Met name gezondheidsjuristen hadden bezwaar tegen het toestaan van dit type research bij 'wilsonbekwamen'; in dit debat hebben zich behalve ethici ook de beroepsverenigingen van artsen gemengd (Bergkamp, 1988; 1990; 1995a,b; Leenen, 1989; 1990; 1992; Van Veen, 1989; De Beaufort, 1989; Dillmann & Kastelein, 1994; Dillmann, 1996; Roscam Abbing, 1994).
Vanuit ethisch gezichtspunt is hier in lijn met een van de varianten van de categorische imperatief van Kant de kwestie van het ‘instrumenteel gebruik’ van mensen in het geding.i (Foster, 2001) Ook internationaal is het debat over research met wilsonbekwame proefpersonen nog verre van uitgewoed (DeRenzo, 1994; Berg, 1996; Dresser, 1996; National Bioethics Advisory Commission, 1998; Bonnie, 1997; Appelbaum, 1998; Helmchen & Lauter, 1995; Capron, 1999; Visser, 2001). Onder meer in het kader van de Convention on Human Rights and Biomedicine van de Raad van Europa (1997) en de Europese Richtlijn inzake Good Clinical Practice is deze thematiek nog immer aktueel.ii Bovendien bestaat nog twijfel over de mogelijke strijdigheid van het toestaan van niet-therapeutisch wetenschappelijk onderzoek met wilsonbekwamen met artikel 7 van het Internationale Verdrag inzake Burgerlijke en Politieke Rechten (Bupo-verdrag).iii
Nadat de Commissie Meijers (die speciaal was ingesteld om deze problematiek te verhelderen) in 1995 advies had uitgebracht over het betrekken van wilsonbekwame proefpersonen in medisch-wetenschappelijk onderzoek, kon de parlementaire behandeling van het wetsvoorstel worden voortgezet (Medisch wetenschappelijk onderzoek met wilsonbekwamen, 1995). In de uiteindelijke versie van de wet die eind 1999 in werking is getreden is er, aansluitend bij het advies van deze commissie, gekozen voor een 'nee-tenzij' benadering. Onderzoek met wilsonbekwame proefpersonen is niet toegestaan, maar onder strikte voorwaarden wordt dergelijk onderzoek met bepaalde groepen van onder meer demente patiënten, psychiatrische patiënten, mensen met een verstandelijke handicap, pasgeborenen en jonge kinderen, toelaatbaar geacht. In deze bijdrage wordt de groep van ‘wilsonbekwamen’ in bovengenoemde brede zin opgevat (en verderop genuanceerd), d.w.z. minderjarigen en meerderjarige wilsonbekwame proefpersonen.
Met het bovenstaande wil niet gezegd zijn dat bijvoorbeeld demente patiënten of mensen met een psychotische stoornis a priori als 'wilsonbekwaam' moeten worden beschouwd, en evenmin dat alle wetenschappelijk onderzoek als 'niet-therapeutisch' gekwalificeerd moet wordeniv. Wat er wel mee gezegd is, is dat in het publieke debat sterk en eenzijdig de nadruk heeft gelegen op één type research (‘niet-therapeutisch’) bij één specifieke groep van proefpersonen ('wilsonbekwamen'). Daardoor zijn bepaalde morele problemen sterker over het voetlicht gebracht (bijvoorbeeld de voorwaarden waaronder niet-therapeutisch onderzoek met wilsonbekwamen toelaatbaar kan zijn), en andere juist onderbelicht gebleven (bijvoorbeeld morele aspecten van therapeutisch onderzoek - in het bijzonder de problematiek van de verhouding tussen voor- en nadelen en de problemen die spelen bij de beoordeling van de wilsbekwaamheid van kandidaat-proefpersonen).v Onderbelicht is tevens de problematiek van de beoordeling van wils(on)bekwaamheid.

2. Waarom is hier sprake van een ethisch en juridisch probleem?

Geïnformeerde toestemming als uitgangspunt
Waarom is hier eigenlijk sprake van een probleem? Wat maakt dat het betrekken van wilsonbekwame proefpersonen in research verre van vanzelfsprekend is, en dat sommigen zelfs van oordeel zijn dat dit principieel onaanvaardbaar is?
In Nederland bestaat er voor burgers geen juridische verplichting om als proef-persoon deel te nemen aan medisch-wetenschappelijk onderzoek, zoals er evenmin een juridische plicht is om bloed of organen te doneren, of om het lichaam na overlijden ter beschikking te stellen van de wetenschap.vi Uitgangspunt is dat personen om altruïstische redenen, dan wel (mede) om bijvoorbeeld redenen van financieel voordeel (zoals bij research met gezonde proefpersonen)vii deelnemen aan research. Omdat research niet, of tenminste niet uitsluitend met het oog op het belang van de deelnemende proefpersonen plaatsvindt, wordt de geïnformeerde toestemming van de kandidaat-proef-persoon zelf sinds het opstellen van de Verklaring van Neurenberg in 1947 als een conditio sine qua non voor deelname aan research met mensen gezien. Toch is, zoals nog zal blijken, deze verplichting niet absoluut (Burt, 1996; Hutton & Ashcroft, 2000).
Geïnformeerde toestemming als voorwaarde voor deelname aan research is gefundeerd in de gedachte dat de inbreuken op de lichamelijke en geestelijke integriteit van de proefpersoon die doorgaans verbonden is aan deze deelname worden gerechtvaardigd doordat de betrokkene aangeeft daarmee in te stemmen. Wat zonder toestemming moreel problematisch of onaanvaarbaar is, kan worden gerechtvaardigd door de toestemming van betrokkene (‘volenti non fit injuria’).
De voorwaarde van geïnformeerde toestemming als onderdeel van de morele en juridische legitimatie voor het betrekken van mensen (patiënt of anderszins) in medisch-wetenschappelijk onderzoek kan om verschillende redenen onder druk komen te staan. Een reden kan zijn dat kandidaat-proefpersonen in een zodanige situatie of toestand verkeren dat ze moeilijk 'nee' kunnen zeggen tegen deelname aan research. Dit kan bijvoorbeeld het geval zijn bij mensen die in een afhankelijke relatie verkeren ten opzichte van de onderzoeker (bijvoorbeeld de student van de hoogleraar-onderzoeker of de patiënt van een behandelend arts-onderzoeker) of bij mensen die als gevolg van een ernstige onbehandelbare ziekte researchdeelname als een laatste strohalm zien (hiervan is bijvoorbeeld sprake in de context van fase 1-studies bij uitbehandelde kankerpatiëntenviii). In het laatste geval – en bij niet-therapeutisch onderzoek in het algemeen – kan ook sprake zijn van de ‘therapeutische misvatting’ of ‘illusie’ (Appelbaum, Roth & Lidz, 1982; Appelbaum, Roth, Lidz et al., 1987; Vanderpool & Weiss, 1987; Weinfurt, Sulmasy, Schulman & Meropol, 2003; Horng & Grady, 2003; Sreenivasan, 2003). Deze kan de morele validiteit van toestemming voor deelname aan research ondermijnen (American Academy of Neurology, 1998; Sreenivasan, 2003). In het verlengde hiervan ligt het gegeven dat (al dan niet gefundeerde) hoop vaak een reden is voor proefpersonen om toestemming te geven voor researchdeelname (Daugherty & Geller, 1996).
Een andere reden waardoor de geïnformeerde toestemming onder druk kan komen te staan houdt verband met een mogelijk bestaand onvermogen van de kandidaat-proefpersoon om geïnformeerde toestemming te geven. Dit is evident bij pasgeborenen en in geval een persoon bijvoorbeeld in een toestand van bewusteloosheid of coma verkeert, maar kan ook aan de orde zijn wanneer bijvoorbeeld sprake is van cognitieve stoornissen of beperkingen, zoals in geval van dementie, of indien sprake is van een beperking in de verstandelijke vermogens, zoals bij mensen met een verstandelijke handicap of jonge kinderen.
De noodzaak van geïnformeerde toestemming van de proefpersoon ('free and informed consent') als voorwaarde voor researchdeelname beoogt proefpersonen bescherming te bieden tegen misbruik in onderzoek (Berghmans, 1999). In 1947 werd als reactie op de experimenten die door Nazi-dokters in de concentratiekampen waren verricht de Verklaring van Neurenberg opgesteld. Deze werd in 1964 gevolgd door de Verklaring van Helsinki, opgesteld door de World Medical Association. Deze werd herzien in 1975, 1983, 1989, 1996 en 2000.
Deze verklaring bevat een aantal ethische basisprincipes die richtinggevend zijn voor het uitvoeren van medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen. Bij de herziening in 1975 werd een belangrijke clausule toegevoegd. Deze hield in dat de opzet en uitvoering van ieder medisch-wetenschappelijk onderzoek waarbij menselijke proefpersonen betrokken worden duidelijk dienen te worden omschreven in een zogenaamd onderzoeksprotocol, dat ter beoordeling moet worden voorgelegd aan een speciaal daartoe ingestelde onafhankelijke commissie (Bergkamp, 1989).
Sinds 1975 is in West Europa de ethische beoordeling van onderzoeksprotocollen door medische-ethische commissies ter hand genomen en verder ontwikkeld. Een voorgenomen medisch-wetenschappelijk onderzoek waarbij patiënten of gezonde vrijwilligers als proefpersonen deelnemen mag slechts worden uitgevoerd nadat een ethische commissie over de ethische aanvaardbaarheid van het onderzoek een positief advies heeft uitgebracht. De WMO regelt mede (het toezicht op) de bevoegdheden en werkzaamheden van deze commissies.
Doelen van de geneeskunde en van medisch-wetenschappelijk onderzoek
Voor de morele beoordeling van de aanvaardbaarheid van medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen in het algemeen, en met kwetsbare proefpersonen in het bijzonder, is het van belang aan te geven waarin dergelijk onderzoek zich onderscheidt van reguliere behandeling van en zorg voor patiënten (Katz, 1993; Berghmans, 1996).
Wanneer een patiënt wordt gevraagd deel te nemen als proefpersoon in een medisch-wetenschappelijk onderzoek, dan vindt er een radicale verschuiving plaats ten opzichte van de traditioneel op behandeling gerichte arts-patiënt relatie. Bij medisch-wetenschappelijke research is de inzet immers, anders dan bij gangbare medische behandeling, om veralgemeniseerbare kennis te verwer-ven. Het gaat daarbij niet meer om deze individuele patiënt, maar om groepen van reeds bestaande of toekomstige patiënten (Jonsen, 1990). De individuele patiënt die proefpersoon wordt in een onderzoek is niet anders dan een middel om dit doel van wetenschappelijke kennisvermeerdering te bereiken. Dat hij niet uitsluitend een middel is, doet er niet aan af dat de rol en positie van de patiënt in medisch-wetenschappelijk onderzoek wezenlijk verschilt van de rol en positie van de patiënt binnen de normale op behandeling en begeleiding ge-richte arts-patiënt relatie: dan is hij niet middel maar hoogste doel: "Salus aegroti suprema lex". Van de dokter uit gezien vindt een verschuiving plaats in zijn loyaliteit, met name wanneer het gaat om een behandelend arts die tevens onderzoeker is: deze ligt niet meer uitsluitend bij zijn patiënt (Berghmans, 1996).

3. Waarom is onderzoek met wilsonbekwame proefpersonen nodig?
In het debat over de morele en juridische aanvaardbaarheid van medisch-wetenschappelijk onderzoek met wilsonbekwame proefpersonen is wel de stelling verdedigd dat dergelijk onderzoek helemaal niet nodig is, en dat kan worden volstaan met het doen van onderzoek met uitsluitend wilsbekwame proefpersonen. Daarmee zou de noodzaak van en controverse rond onderzoek met wilsonbekwame proefpersonen komen te vervallen.
Het scherpst ligt de situatie bij ‘evident wilsonbekwame’ proefpersonen zoals pasgeborenen. Als onomstotelijk is dat de betreffende onderzoeksvraag alleen beantwoord kan worden door deze groep in het onderzoek te betrekken (groepsgebondenheid- waarover verderop meer), dan is tegelijk duidelijk welk type onderzoeksvragen onbeantwoord zou blijven indien dergelijk onderzoek niet-toelaatbaar wordt geacht.
Minder scherp ligt de situatie in geval er sprake is van patiëntgroepen bij wie de wilsbekwaamheid twijfelachtig kan zijn, zoals verstandelijk gehandicapten, psychiatrische patiënten en dementerende patiënten. Ook hier zal moeten gelden dat het onderzoek - gezien de aard van de onderzoeksvraag - alleen bij deze groep kan worden beantwoord. Gezien het feit dat niet op voorhand gezegd kan worden of de betrokken proefpersoon daadwerkelijk bekwaam of onbekwaam is om toestemming te geven voor onderzoeksdeelname, zal, in geval de onderzoeker wilsonbekwame proefpersonen wil includeren, aannemelijk moeten worden gemaakt dat het noodzakelijk is om dit te doen. Dit zou bijvoorbeeld het geval kunnen zijn indien het onderzoek, gezien de vraagstelling, alleen bij diep-zwakzinnige of ernstig demente proefpersonen kan worden uitgevoerd. In andere gevallen kan als eis worden gesteld dat wilsonbekwaamheid als exclusie-criterium wordt gehanteerd en dat uitsluitend wilsbekwame proefpersonen in het onderzoek worden betrokken. (Overigens is het hier denkbaar dat een dergelijke eis op gespannen voet kan staan met de mogelijkheid om voldoende proefpersonen te kunnen includeren.)ix
Typen van onderzoeksvragen
Aan welke typen van onderzoeksvragen kan worden gedacht die alleen bij wilsonbekwame proefpersonen kunnen worden onderzocht? De commissie Meijers heeft een aantal voorbeelden gegeven van onderzoeksvragen die uitsluitend bij evident wilsonbekwame proefpersonen kunnen worden onderzocht. Het betreft zowel niet-therapeutisch als therapeutisch onderzoek. Hieronder een selectie:

Niet therapeutisch-observationeel onderzoek
# Bij te vroeg geborenen is het vaak nodig zuurstof toe te dienen omdat de onrijpe longen zich onvoldoende kunnen ontplooien. Te weinig zuurstof kan tot hersenschade leiden, te veel tot blindheid. Om na te gaan wat de normale waarden zijn van de zuurstofgehaltes in het bloed worden van pasgeborenen zonder ademhalingsproblemen bloedmonsters onderzocht.
# Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer wordt onderzoek gedaan naar de mate waarin bepaalde biochemische stoffen in het bloed aanwezig zijn. De veronderstelling dat interleukine-6 bij Alzheimer patiënten verhoogd zou zijn, werd niet bevestigd. Ten behoeve van dit onderzoek werden bloedmonsters van bijna honderd Alzheimer patiënten vergeleken met bloedmonsters van tachtig leeftijdgenoten.

Interventie-onderzoek naar werkingsmechanismen
# Er zijn aanwijzingen dat de kans op een verhoogde bloeddruk op latere leeftijd samenhangt met de hoogte van de bloeddruk op jongere leeftijd. Een gerandomiseerd onderzoek in Nederland naar de invloed van de hoeveelheid zout in de voeding van gezonde zuigelingen op de bloeddruk werd in 1983 gepubliceerd. Twee groepen gezonde zuigelingen kregen voeding met verschillend zoutgehalte. De bloeddruk werd verschillende malen gemeten. Na zes maanden kon een significant verschil in de hoogte van de bloeddruk worden gemeten. De groep zuigelingen met de meer zout’arme’ voeding had een lagere gemiddelde bloeddruk. Het onderzoek bevestigt dat er tussen zoutopname en de bloeddruk een relatie bestaat.

Vroege fasen van geneesmiddelenonderzoek
# De werking van het nieuwe antibioticum meropenem is bij kinderen onderzocht. Het middel werd gedurende dertig minuten intraveneus toegediend aan pasgeborenen die reeds met twee breedspectrumantibiotica werden behandeld. De resultaten laten zien dat de omzetting en uitscheiding van het nieuwe antibioticum voor deze leeftijdsgroep verschillen van die bij oudere kinderen. De dosering voor deze kinderen moet dientengevolge verschillen van die voor oudere kinderen. Zonder een dergelijke studie zou een overdosering, met mogelijk ernstige bijwerkingen, kunnen hebben plaatsgehad.

Interventie-onderzoek naar therapeutische effecten met een niet-blinde controlegroep die geen behandeling ondergaat
# Bij mensen met het syndroom van Down is het atlanto-axiale gewricht, het gewricht tussen de bovenste halswervel (de atlas) en de schedel, vaak instabiel. Hierdoor kan een vernauwing optreden van het wervelkanaal, waarbij het ruggenmerg beklemd raakt. In de meest ernstige vorm kan dit leiden tot verlammingen. Sportbeoefening zou dit uit kunnen lokken. De laatste jaren was er twijfel over de risico’s van sportbeoefening en daarmee over de wenselijkheid van sportbeoefening door kinderen met het syndroom van Down. Er is onderzoek gedaan om de relatie tussen sportbeoefening en het optreden van vernauwing van het wervelkanaal vast te stellen. Een groep kinderen met het syndroom van Down met normale sportbeoefening is vergeleken met een groep met verminderde sportbeoefening. Uit dit onderzoek bleek niet dat er een samenhang was.
De interventie bestond uit minder sporten, de observaties werden gedaan door middel van röntgenfoto’s. De resultaten van het onderzoek houden in dat er geen reden is om kinderen met Down syndroom te laten stoppen met sporten en ook geen reden om hen te voren röntgenologisch te screenen voordat zij een sport gaan beoefenen.

Onderzoek bij twijfelachtige bekwaamheid
Ziekten als unipolaire depressie, alkoholisme, bipolaire affective stoornis, schizofrenie en obsessief-compulsieve stoornis behoren tot de top 10 van oorzaken van handicaps in de wereld (World Health Organisation, 1997).

De ziekte van Alzheimer is vooral een ziekte van ouderen en de vergrijzing van de bevolking zal dan ook een grote stijging van het aantal patiënten met zich meebrengen. In 2000 waren er in Nederland ongeveer 170.000 mensen met dementie. In 2010 zal dat aantal naar verwachting zijn opgelopen tot ruim 207.000. De geschatte cijfers voor 2020 en 2030 zijn respectievelijk 246.000 en 335.000. Ten slotte wordt in 2050 het aantal op 412.000 geraamd (Gezondheidsraad, 2002).
Onderzoek naar dergelijke stoornissen is onder te verdelen in twee globale categorieën: studies gericht op verheldering van de onderliggende pathofysiologische basis van de stoornis, en studies met het oog op de ontwikkeling van nieuwe en betere behandelingen (Appelbaum, 1999). In het eerste geval zal doorgaans sprake zijn van niet-therapeutisch onderzoek, in het tweede van therapeutisch onderzoek. Voor bepaalde groepen patiënten bij wie de wilsbekwaamheid twijfelachtig kan zijn, zoals mensen die lijden aan de ziekte van Alzheimer, is momenteel geen effectieve behandeling beschikbaar (Gezondheidsraad, 2002). Voor andere groepen, zoals mensen met schizofrenie, is weliswaar symptomatische therapie beschikbaar, maar wordt gezocht naar nieuwe (genees)middelen met bijvoorbeeld een minder ongunstig profiel van bijwerkingen.
Het is duidelijk dat het vinden van (nieuwe) therapeutische mogelijkheden voor deze groepen van patiënten van belang is, zowel in het licht van hun lijdensdruk, als ook met het oog op het aantal mensen dat door dergelijke aandoeningen wordt of zal worden getroffen.

4. De controverse m.b.t. de aanvaardbaarheid van medisch-wetenschappelijk onderzoek met wilsonbekwame proefpersonen
Research met wilsonbekwame proefpersonen kan globaal vanuit twee modellen worden benaderd: het ‘beschermingsmodel’ (‘protection’) en het ‘toegangsmodel’ (‘access’) (Kahn, Mastroianni & Sugarman, 1998; National Bioethics Advisory Commission (NBAC), 1998). In het beschermingsmodel staat respect voor proefpersonen en bescherming tegen misbruik en ongerechtvaardigde schade centraal. Dit model is het dominante model dat tot ontwikkeling is gekomen na de 2e Wereldoorlog, met de Verklaring van Neurenberg als basis. Meer recent is meer nadruk komen te liggen op de toegang van alle groepen van patiënten tot research en experimentele behandeling. In deze opvatting zijn door de nadruk op bescherming van kwetsbare groepen van proefpersonen hen ten onrechte nieuwe experimentele interventies onthouden, en zouden met name patiënten/proefpersonen bij wie bestaande behandelmogelijkheden tekortschieten een grotere toegang tot researchparticipatie moeten krijgen (NBAC, 1998).
Onder een strikt beschermingsmodel kunnen mensen die wilsonbekwaam zijn of bij wie de bekwaamheid twijfelachtig is, uitgesloten worden van researchdeelname. Binnen een dergelijk model wordt deze uitsluiting gerechtvaardigd geacht aangezien de presumptie is dat het beter is om mensen te beschermen tegen inbreuken en schade, ook als dit ten koste gaat van kennisgroei, de ontwikkeling van medische vernieuwingen en toegang tot potentieel nuttige, maar nog onbewezen therapieën. Het evidente dilemma dat uit dit model voortvloeit is dat research die zou kunnen leiden tot (betere) therapieën voor deze aandoeningen als gevolg van de beperkte besluitvormingsvermogens van patiënten belemmerd wordt.
Geredeneerd vanuit een toegangsmodel is het risico dat de belangen van wilsonbekwame proefpersonen ondergeschikt worden gemaakt aan het perspectief van wetenschappelijke kennisvermeerdering en uitbreiding van therapeutische mogelijkheden. Binnen dit model kunnen discussies over verruiming van niveaus van risico en belasting (‘minor increment over minimal risk’) worden geplaatst.

Instrumenteel gebruik
Een belangrijk argument tegen deelname van wilsonbekwame proefpersonen in medisch-wetenschappelijk onderzoek dat hen geen voordeel biedt (niet-therapeutisch is), is dat daarmee dergelijke personen instrumenteel worden gebruikt. In research staat immers niet het belang van de individuele deelnemer centraal, maar is het wetenschappelijke belang primair, en het belang van de betrokken proefpersoon is op zijn best een daarvan afgeleid belang. Enigszins gechargeerd zou men kunnen zeggen dat de proefpersoon slechts van belang is voor de statistiek.x
De Kantiaanse maxime die in dit verband relevant is luidt dat we personen niet uitsluitend als middel, maar tevens als doel in zichzelf moeten behandelen. Onderzoekssubjecten behalve als middel, niet tevens als doel in zichzelf worden behandelen zou in strijd zijn met deze maxime. Deze sluit echter niet uit dat personen als middel voor een ander doel, zoals kennisvermeerdering, worden gebruikt. De vraag hier is hoe ‘doel in zichzelf’ moet worden geïnterpreteerd.
Zelfs in niet-therapeutisch onderzoek kan de proefpersoon indirect 'voordelen' hebben, zoals extra aandacht, betere begeleiding en toezicht, en meer frequent sociaal contact (Sachs & Cassel, 1990). Daarmee zou het bezwaar dat proefpersonen louter ‘instrumenteel’ worden behandeld worden genuanceerd. Aan dergelijke indirecte voordelen mag echter ook weer niet te veel gewicht worden toegekend. Dergelijke voordelen kunnen slechts positief zijn bij gratie van het feit dat ze voor betrokkenen niet voorhanden zijn buiten de research-deelname, en men zou kunnen verdedigen dat indien indirecte voordelen een significante betekenis hebben dit juist een argument is om de sociale situatie van de proefpersonen te verbeteren. Dergelijke ‘indirecte voordelen’ maken een ‘niet-therapeutisch’ onderzoek nog niet ‘therapeutisch’, en mogen evenmin bij therapeutisch onderzoek zonder meer worden ‘opgeteld’ bij de voordelen die het gevolg kunnen zijn van onderzoeksdeelname (Dresser, 1999).
Ook indien er geen directe voordelen voortvloeien uit researchdeelname kan er sprake van zijn dat mensen toch als doel in zichzelf worden behandeld. Daartoe is vereist dat mensen respectvol en met zorg worden bejegend en begeleid gedurende de loop van het onderzoek, dat er aandacht is voor hun welzijn en noden, en dat ondanks hun beperkingen ze zoveel mogelijk worden betrokken bij datgene wat er in het kader van het onderzoek gebeurt. Hierbij past ook dat bij tekenen van verzet hun onderzoeksdeelname wordt beëindigd. Daarmee is het bezwaar van instrumenteel gebruik niet zonder meer van toepassing op research met wilsonbekwame proefpersonen. Tegelijk impliceert dit nog niet dat dergelijk onderzoek moreel gerechtvaardigd is.
Rechtvaardiging van research met wilsonbekwamen
Hoe kan het betrekken van wilsonbekwame proefpersonen in onderzoek moreel worden gerechtvaardigd? In het debat en de literatuur zijn verschillende argumentaties naar voren gebracht die alle hun beperkingen hebben. Zo is er het argument van de veronderstelde wil, dat zegt dat wilsonbekwame personen hun toestemming zouden geven indien ze dat zouden kunnen (als er m.a.w. sprake zou zijn van wilsbekwaamheid). Daar wordt vaak aan toegevoegd dat dit zeker zo zou zijn in geval van research met minimale belasting en minimaal risico. Deze constructie van een hypothetische toestemming gaat echter voorbij aan het feit dat ook wilsbekwame personen deelname aan research afwijzen en dit ook doen in geval er sprake is van minimaal risico en minimale belasting. Aldus worden wilsonbekwame mentsen achtergesteld bij wilsbekwamen.
Een andere argumentatie verwijst naar de bijdrage die via researchdeelname door wilsonbekwame personen wordt geleverd aan het collectieve goed, d.w.z. verbetering van kennis en inzicht die kan leiden tot (betere) preventieve, diagnostische en therapeutische mogelijkheden. Zo wordt bijvoorbeeld wel gesteld dat ouderen (zoals patiënten met de ziekte van Alzheimer) zelf gedurende hun leven gebruik hebben gemaakt van gezondheidszorg en aldus de vruchten geplukt hebben van de bijdrage van andere mensen aan het onderzoek dat tot die gezondheidszorg heeft geleid. Het principe van wederkerigheid zou dan met zich brengen dat zij ten minste een morele verplichting hebben om ‘iets terug te doen’ (middels researchdeelname).
Ook deze argumentatie schiet tekort. Het hebben van een morele verplichting kan ten hoogste een moreel appèl doen op mensen om op een bepaalde manier te handelen. Ook al zouden we aannemen dat er in het algemeen (en voor iedere burger) een morele verplichting bestaat om deel te nemen aan medisch-wetenschappelijk onderzoek (een soort morele onderzoeksdienstplicht), dan nog staat het mensen vrij om zich al dan niet door deze morele verplichting aangesproken te voelen. In die zin is een morele plicht anders dan een juridische plicht. Een wilsonbekwame die wordt onderworpen aan research heeft uit de aard van zijn of haar toestand geen (of slechts een beperkte) mogelijkheid om te kiezen of hij al dan niet conform de morele plicht zal handelen.
Ten slotte kan nog gewezen worden op het argument van de groepsgeïndiceerdheid, waarin gesteld wordt dat de proefpersonen, ook als het gaat om niet-therapeutisch onderzoek, uiteindelijk zelf baat zullen hebben van de resultaten van het onderzoek. Ook dit argument faalt, omdat bij het merendeel van het onderzoek hooguit andere (toekomstige) patiënten die in dezelfde of een vergelijkbare conditie verkeren de vruchten van de onderzoeksresultaten zullen plukken.
Vastgesteld kan worden dat een eenduidige en overtuigende morele rechtvaardiging van deelname van wilsonbekwame proefpersonen aan research ontbreekt, en dat het in Nederland en veel andere landen gehanteerde ‘nee, tenzij’ beleid gebaseerd is op een morele afweging (of morele balans) tussen enerzijds de behoefte aan kennisvermeerdering en aan de andere kant de bescherming van de (kwestbare) proefpersoon. Kort gezegd luidt de maxime: als er geen schade wordt toegebracht mag ook onderzoek plaatsvinden waar de betrokkene zelf geen direct voordeel bij heeft; en als het onderzoek mogelijk voordeel voor de betrokkene oplevert, mag er ook meer risico en belasting aan onderzoeksdeelname verbonden zijn.
In de volgende paragraaf wordt dit nader uitgewerkt aan de hand van de juridische regelgeving.

5. Juridische voorwaarden inzake de rechtvaardiging van onderzoek met wilsonbekwame proefpersonen
Zoals eerder aangegeven is in Nederland in de WMO gekozen voor een ‘nee, tenzij’ benadering wat betreft het uitvoeren van medisch-wetenschappelijk onderzoek met wilsonbekwame proefpersonen.xi
Artikel 4 heeft betrekking op onderzoek met minderjarigen en meerderjarige wilsonbekwame proefpersonen:
1. Het is verboden wetenschappelijk onderzoek te verrichten met proefpersonen die de leeftijd van achttien jaar nog niet hebben bereikt of die niet in staat zijn tot een redelijke waardering van hun belangen ter zake. Dit verbod is niet van toepassing op wetenschappelijk onderzoek dat mede aan de betrokken proefpersonen zelf ten goede kan komen en op wetenschappelijk onderzoek dat niet dan met medewerking van proefpersonen uit de categorie waartoe de proefpersoon behoort, kan worden verricht en waarvan voor hen de risico’s verwaarloosbaar en de bezwaren minimaal zijn.
2. Indien de betrokken proefpersoon zich bij een in het eerste lid, tweede volzin, bedoeld wetenschappelijk onderzoek verzet tegen een handeling waaraan hij wordt onderworpen of tegen een aan hem opgelegde gedragswijze, vindt het onderzoek niet plaats met die proefpersoon.
Artikel 6 bevat een aantal aanvullende eisen. Bij minderjarigen tussen 12 en 17 jaar moeten dienen zowel de betrokkene zelf als de ouders die het gezag uitoefenen dan wel de voogd schriftelijk toestemming te geven. In geval van wilsonbekwaamheid is enkel de schriftelijke toestemming van de ouders of voogd vereist. Bij meerderjarige wilsonbekwame proefpersonen is toestemming vereist van de wettelijke vertegenwoordiger van de betrokkene, of, indien deze ontbreekt, van de persoon die daartoe door de betrokkene schriftelijk is gemachtigd of, indien die ontbreekt, van de echtgenoot of andere levensgezel van de betrokkene. Bij minderjarigen die jonger zijn dan 12 jaar is de schriftelijke toestemming van de ouders of voogd vereist.
Artikel 6, lid 5 bepaalt dat proefpersonen die jonder dan 12 jaar zijn of die wilsonbekwaam zijn “over het onderzoek worden ingelicht op een wijze die past bij hun bevattingsvermogen”.
Bij enkele voorwaarden wordt nu nader stilgestaan.


Groepsgebondenheid
Van ’groepsgebondenheid’ is sprake wanneer evident is dat het desbetreffende wetenschappelijk onderzoek niet dan met medewerking van proefpersonen uit de categorie waartoe de proefpersoon behoort, kan worden verricht. Het antwoord op de onderzoeksvraag kan alleen verkregen worden door onderzoek bij de betreffende groep personen. Het mag niet zo zijn dat de onderzoeker voor een groep wilsonbekwame proefpersonen kiest omdat deze bijvoorbeeld gemakkelijk beschikbaar is (zoals mensen die in een instelling opgenomen zijn) of omdat er weinig verzet tegen deelname te verwachten is.
De onderzoeksvraag moet specifiek gerelateerd zijn aan relevante kenmerken van de betreffende populatie. Als sprake is van een populatie waarin zowel wilsbekwame als wilsonbekwame personen voorkomen (bijvoorbeeld mensen met een psychose of beginnende dementie), zal in beginsel gekozen moeten worden voor de wilsbekwame leden van die populatie.

Verwaarloosbare risico’s en minimale belasting
Het is niet onmiddellijk evident wat onder ‘verwaarloosbare risico’s’ en ‘minimale belasting’ moet worden verstaan. Bij risico gaat het zowel om de kans op en de ernst van een ongewenste gebeurtenis. Daarbij kan het om een ernstig nadelig gevolg gaan met een kleine kans van optreden, maar ook om een grote kans op een weinig ernstige nadelige gebeurtenis. Of om een klein risico op weinig ernstige schade of een groot risico op ernstige schade.
In de Angelsaksische literatuur wordt wel gesproken van ‘minimal risk’, dat wordt omschreven als ‘risk of everyday life’.xii In navolging van de Amerikaanse Food and Drug Agency (FDA) wordt minimaal risico gedefinieerd als “een risico dat wat betreft waarschijnlijkheid en ernst niet groter is dan de risico’s die mensen normaal gesproken in het dagelijkse leven lopen of tijdens de uitvoering van routinematige lichamelijke of psychologische onderzoeken of testen.”
Zowel het eerste als het tweede gedeelte van deze definitie roept vragen op (Kopelman, 1989). Welke risico’s lopen mensen ‘normaal gesproken’ tijdens het dagelijkse leven? Gaat het dan om alle risico’s die alle mensen samen lopen – bijvoorbeeld ook de risico’s verbonden aan snelheidsovertredingen in het verkeer en het beoefenen van gevaarlijke sporten? Het lijkt redelijk te veronderstellen dat het gaat om de risico’s die de leden van de betreffende onderzoeksgroep doorgaans lopen.
En wat zijn routinematige onderzoeken en testen? Zelfs als we dat op niet-willekeurige wijze kunnen bepalen is er een moreel relevant verschil tussen het verrichten van onderzoeken en testen in het kader van behandeling en in het kader van research.
Zijn risico’s nog enigermate te objectiveren, bij belasting zal men vooral ook oog moeten hebben voor de specifieke situatie en kwetsbaarheid van de beoogde proefpersonen. Wat mogelijk voor ‘gewone’ gezonde vrijwilligers niet of nauwelijks een belasting is (bijvoorbeeld onderzoek in een MRI-scan), kan door mensen die lijden aan een fobie of die als gevolg van dementie gedesoriënteerd zijn zeker als belastend worden ervaren.
Het uit hun dagelijkse vertrouwde routine halen van bijvoorbeeld demente patiënten kan voor hen een serieuze bedreiging van hun welbevinden met zich brengen (Keyserlingk e.a., 1995; Dresser, 1999).
Hoe belastend interventies bij wilsonbekwame proefpersonen zijn, wordt in de praktijk verschillend beoordeeld (Freedman, Fuks & Weijer, 1993).

Het respecteren van verzet
Bij onderzoek met kinderen en/of wilsonbekwame volwassenen moet de potentiële proefpersoon of diens wettelijk vertegenwoordiger ervan op de hoogte zijn hoe er met verzet wordt omgegaan. Een passage over verzet in de informatiebrief mag bij dergelijk onderzoek daarom niet ontbreken.
Op verzoek van de overheid hebben verschillende beroepsverenigingen het begrip ‘verzet’ in de context van medisch-wetenschappelijk onderzoek verhelderd.xiii Centraal daarin staat dat verzet altijd interpretatie behoeft en dat de beoordeling van gedrag niet slechts voorafgaand aan of bij het begin van het onderzoek plaatsvindt, maar een blijvend punt van aandacht is gedurende het gehele onderzoek.
Verzet kan verbaal of non-verbaal worden geuit. Of gedrag moet worden uitgelegd als verzet vergt een goed inzicht in het patroon van gewoonten en in de bij de betreffende persoon passende gedragingen, voorkeuren en aversies. Het gaat daarbij om het gedragspatroon van de actuele persoon.xiv Dit impliceert dat de beoordeling van het gedrag plaatsvindt door degene(n) die de patiënt goed kennen.


Plaatsvervangende toestemming
Bij wilsonbekwaamheid is in de WMO toestemming vereist "van de ouders die het wettelijk gezag uitoefenen of van de voogd, danwel indien hij (de wilsonbekwame, r.b.) meerderjarig is van de wettelijk vertegenwoordiger van de betrokkene of, indien deze ontbreekt, van de persoon die daartoe door de betrokkene schriftelijk is gemachtigd of, bij het ontbreken van zodanig persoon, van de echtgenoot of andere levensgezel van de betrokkene". Dit impliceert dat deze personen over het onderzoek mondeling en schriftelijk informatie moeten krijgen om in staat te zijn een weloverwogen beslissing over onderzoeksdeelname van hun kind of partner te kunnen nemen.
Hertogh (1998) en de Gezondheidsraad (2002) wijzen erop dat de kring van vertegenwoordigers die vervangende toestemming kunnen geven bij meerderjarige onbekwame patiënten in het kader van de WMO veel beperkter is dan in de WGBO. Zo kunnen bijvoorbeeld kinderen van wilsonbekwame psychogeriatrische patiënten geen vervangende toestemming voor onderzoek geven, terwijl zij krachtens de WGBO wel plaatsvervangend toestemming kunnen geven voor behandeling. Hoewel dit niet zonder reden is (de belangen van de betrokkene bij behandeling is van een andere orde dan bij onderzoeksdeelname), werpt dit wel een extra drempel op voor het doen van onderzoek bij meerderjarige wilsonbekwame patiënten en bij onderzoek in noodsituaties (zie verderop).

In reactie op het advies over dementie van de Gezondheidsraad (2002) heeft de Minister van VWS aangegeven voornemens te zijn de WMO op dit punt te wijzigen en de kring van personen die plaatsvervangende toestemming mogen geven uit te breiden met bloedverwanten tot en met de tweede graad.xv
Wilsverklaringen in relatie tot research
Een manier om verantwoorde research met wilsonbekwame proefpersonen te bevorderen is het stimuleren van schriftelijke wilsverklaringen waarin kandidaat proefpersonen vooraf toestemming geven voor researchdeelname in een toekomstige situatie van wilsonbekwaamheid (Keyserlingk, Glass, Kogan & Gauthier, 1995; Melnick, 1984; Miller, 1985; Sachs, 1994; Moorhouse & Weisstub, 1996; Berghmans, 1998; Backlar, 1998a,b; Dresser, 1999; 2000).
Dergelijke ‘research advance directives’ roepen een aantal ethische vragen op, waaronder de volgende:
- Kunnen ze voldoende geïnformeerd zijn, zodat sprake is van geïnformeerde toestemming?
- Hoe kan worden gewaarborgd dat de proefpersoon zich uit het onderzoek kan terugtrekken?
- Vormen dergelijke wilsverklaringen een moreel verdedigbare basis voor de participatie van wilsonbekwame proefpersoon in onderzoek dat anders niet aanvaardbaar zou zijn vanwege de ernst van de risico’s en/of belasting voor de proefpersoon?
Recentelijk heeft een commissie van de Gezondheidsraad (2002) zich afgevraagd of mensen de mogelijkheid zouden moeten krijgen om bij voorbaat vast te leggen dat zij bereid zijn mee te werken aan wetenschappelijk onderzoek op het terrein van dementie, mochten zij die ziekte krijgen. Geconcludeerd wordt dat de huidige wetgeving hiervoor geen ruimte biedt, alleen al omdat er op het moment van toestemming geen onderzoeksprotocol is op basis waarvan men gerichte, geïnformeerde toestemming kan geven. Wel beveelt deze commissie aan na te gaan in hoeverre daaraan daadwerkelijk behoefte bestaat en of het mogelijk is aan zo’n verklaring op ethisch en juridisch aanvaardbare wijze vorm te gevenxvi.

6. Wat is er bekend over de wilsbekwaamheid van kwetsbare groepen in medisch-wetenschappelijk onderzoek?
Inmiddels is er al aardig wat ethisch en empirisch onderzoek verricht naar de wilsbekwaamheid van kwetsbare groepen mensen om toestemming te geven voor deelname aan medisch-wetenschappelijk onderzoek. Op grond van dit onderzoek is het mogelijk een aantal hardnekkige mythen te ontzenuwen.
In de eerste plaats is het niet zo dat een diagnose als zodanig het oordeel dat betrokkene wilsonbekwaam is rechtvaardigt; zo kan niet worden gesteld dat iemand die lijdt aan een psychotische depressie of schizofrenie, dan wel bij wie de diagnose ‘waarschijnlijke ziekte van Alzheimer’ is gesteld, per definitie wilsonbekwaam moet worden geacht inzake researchdeelname (Dresser, 2000; Berghmans, 2000).
In de tweede plaats is men het erover eens dat wilsbekwaamheid opgevat moet worden als ‘besluitvormingsvermogen’ of ‘beslisvaardigheid’, dat wil zeggen als een vermogen om een beslissing te nemen, bijvoorbeeld inzake behandeling of deelname aan wetenschappelijk onderzoek.
In de derde plaats bestaat er consensus over dat wilsbekwaamheid gerelateerd is aan een bepaalde beslissing. Daarmee is wilsbekwaamheid geen globaal concept, maar een situatie-afhankelijke notie. Dit betekent dat de vraag niet is of een persoon in het algemeen als wils(on)bekwaam moet worden beoordeeld, maar of deze persoon wils(on)bekwaam is om toestemming te geven voor deelname aan een bepaald onderzoek. Afhankelijk van het criterium dat wordt gebruikt bij de beoordeling van wilsbekwaamheid (bijvoorbeeld ‘begrip van informatie’, waarover zo meteen meer) kan dit betekenen dat bij een complex wetenschappelijk onderzoek er eerder sprake is van wilsonbekwaamheid dan bij een relatief eenvoudig wetenschappelijk onderzoek.
Ten slotte is er discussie over de vraag of het oordeel over de wilsbekwaamheid van een persoon gerelateerd is aan de gevolgen van een besluit om deel te nemen aan een bepaald onderzoek. Concreet is dan de vraag of er hogere eisen aan de wilsbekwaamheid moeten worden gesteld in geval er sprake is van grotere risico’s en/of belasting dan wanneer deze gering(er) zijn.

Veronderstelling van wilsbekwaamheid
Tegenwoordig is het juridische uitgangspunt zowel bij behandeling als bij medisch-wetenschappelijk onderzoek dat de patiënt bekwaam is om toe-stemming daarvoor te geven, tenzij het tegendeel redelijkerwijs aannemelijk kan worden gemaakt. Dit uitgangspunt is van belang om betutteling en ongerechtvaardigd paternalisme zo veel mogelijk te voorkomen en om de patiënt in beginsel maximale zeggenschap te geven bij beslissingen die in verband met zijn of haar welzijn worden genomen. Dit uitgangspunt wordt echter te gemakkelijk en ongenuanceerd toegepast bij de recrutering van proef-personen ten behoeve van medisch-wetenschappelijk onderzoek. Wanneer wij de bescherming van proefpersonen bij dergelijk onderzoek serieus nemen, moet dit uitgangspunt bij bepaalde typen van research worden verlaten. Dit geldt met name bij onderzoek waarvan de patiënt redelijkerwijs geen voordeel kan verwachten of waarbij de verhouding tussen voor- en nadelen ongunstig is voor de patiënt. Immers, naar de mate dat een medisch-wetenschappelijk onderzoek minder in het belang van de proefpersoon is - dat wil zeggen met meer risico's, belasting en ongemak gepaard gaat, terwijl anderzijds voordelen voor de proefpersoon gering zijn of ontbreken - weegt ethisch gezien de eis dat de patiënt wilsbekwaam is om toestemming te geven zwaarder. Wilsbekwaam-heid mag dan niet worden voorondersteld, maar moet worden getoetstxvii.
Bij een verantwoorde beoordeling van de wilsbekwaamheid moet een balans gevonden worden tussen twee onwenselijke uitkomsten: het ten onrechte iemand als wilsbekwaam beoordelen, en het ten onrechte als onbekwaam beoordelen (Dresser, 2000; Berghmans, 2000). In het eerste geval is er sprake van onvoldoende bescherming van de proefperoon; in het tweede geval wordt iemand diens autonomie ontnomen, hetgeen disrespectvol is en mogelijk stigmatiserend.

Aspecten van wilsbekwaamheid
Zoals aangegeven is een oordeel over wilsbekwaamheid altijd een situatiegebonden oordeel. Het is altijd een oordeel over de vraag of persoon X wilsbekwaam is om toestemming te geven voor deelname aan onderzoek Y. Maar hoe komt dit oordeel tot stand?
In de literatuur worden verschillende criteria voorgesteld om wilsbekwaamheid te beoordelen (Van de Klippe, 1990; Berghmans, 2000).
De volgende vier kunnen worden beschouwd als de grootste gemene deler van het gehele scala van voorgestelde criteria (Appelbaum & Grisso, 1995):
1. het vermogen om een keuze te maken en uit te drukken;
2. het vermogen om relevante informatie te begrijpen;
3. het vermogen om de aard van de situatie en de mogelijke gevolgen te waarderen; en
4. het vermogen om informatie rationeel te hanteren.
Uitgezonderd het eerste, verwijzen deze criteria naar vermogens die verband houden met het proces van besluitvorming. Criteria die verwijzen naar de uitkomst van dit proces (bijvoorbeeld het 'vermogen om tot een redelijk besluit te komen') worden in brede kring van de hand gewezen.
Deze vier criteria worden nu kort toegelicht (Berghmans, 2000; Berghmans & Widdershoven, 2001).
Het vermogen om een keuze te maken en uit te drukken stelt verhoudingsgewijs de minste eisen aan het besluitvormingsvermogen van de betrokkene. Wat dit criterium vereist, is dat intersubjectief vaststelbaar is of een persoon een keuze maakt. Dit criterium trekt een duidelijke scheidslijn tussen groepen die op generlei wijze in staat zijn om hun wensen of keuzen kenbaar te maken (zoals comateuze patiënten en pasgeborenen) en mensen met wie communicatie wel mogelijk is. Niettemin helpt toepassing van dit criterium in gevallen waarin twijfel bestaat over iemands wilsbekwaamheid, ons niet veel verder. Want doorgaans gaat het dan om situaties waarin een patiënt nog wel zijn of haar wil uit, maar de hulpverlener twijfelt over de waarde die aan die wilsuiting moet worden toegekend.
Bij het vermogen om relevante informatie te begrijpen gaat het erom dat de betrokkene in staat is om informatie te begrijpen die verband houdt met de specifieke beslissing die aan de orde is. In de Nederlandse recht (et op de geneeskundige-behandelingsovereenkomst (Wgbo), art. 7:448 Burgerlijk Wetboek (BW)) gaat het dan om de volgende elementen: de aard en het doel van het onderzoek of de behandeling die de hulpverlener noodzakelijk acht en van de uit te voeren verrichtingen; de te verwachten gevolgen en risico's daarvan voor de gezondheid van de patiënt; andere methoden van onderzoek of behandeling die in aanmerking komen; de staat van en de vooruitzichten met betrekking tot diens gezondheid voor wat betreft het terrein van het onderzoek of de behandeling.
Bij het vermogen om de aard van de situatie en de mogelijke gevolgen te waar-deren gaat het om de toepassing van de verkregen informatie in de context van de individuele situatie van de betrokkene. Dit vereist niet alleen abstract begrip van de informatie, maar bovendien de toepassing ervan in de eigen concrete situatie. 'Waardering' wordt doorgaans opgevat in termen van de erkenning van het feit dat de relevante informatie daadwerkelijk van toepassing is op de eigen situatie van betrokkene (Appelbaum & Grisso, 1995). Ontkenning van ziekte ('ontbrekend ziektebesef of-inzicht') wordt doorgaans gezien als een teken dat iemand zijn situatie niet waardeert. Bij de toepassing van dit criterium wordt ervan uit gegaan dat waandenkbeelden wilsbekwaamheid ondermijnen in zoverre deze een beperkende invloed hebben op het vermogen van de patiënt om de relevantie van de informatie voor de eigen situatie te erkennen.
Het vermogen om informatie rationeel te hanteren verwijst naar de vaardigheid van een persoon om logische processen toe te passen bij de vergelijking van (be)handelingsopties en hun respectievelijke voor-en nadelen. Net als bij de criteria 2. en 3. gaat het hier niet om de uitkomst van het proces van besluit-vorming, maar om aspecten van de besluitvorming als zodanig.
Centraal staat hierbij de rationele verwerking van informatie 'in overeenstemming met de preferenties' van de patiënt. Het gaat dan om een achttal cognitieve functies die noodzakelijk worden geacht voor rationeel denken: 1. zoeken van informatie; 2. denken in termen van gevolgen; 3. vergelijkend denken; 4. complex denken; 5. genereren van gevolgen; 6. wegen van gevolgen; 7. overdrachtelijk denken en 8. denken in termen van kansen (Grisso, Appelbaum, Mulvey & Fletcher, 1995).
Cognitieve verwerking en begrip van informatie door de patiënt/proefpersoon staan centraal in de meeste voorgestelde criteria. De definitie van een werkgroep van het Ministerie van Justitie (1994) sluit hierbij aan:
“Een patiënt kan als wilsbekwaam worden beschouwd, als hij er blijk van geeft de op zijn bevattingsvermogen afgestemde informatie te begrijpen naar de mate die voor de aard en reikwijdte van de te nemen beslissing noodzakelijk is.”
Beoordeling van wilsbekwaamheid
Het moge duidelijk zijn dat de beoordeling van de vraag of iemand al dan niet wilsbekwaam moet worden geacht bij verschillende onderscheiden groepen van potentiële proefpersonen verschillend is. Bij comateuze patiënten, pasgeborenen en jonge kinderen is er geen twijfel over dat zij niet bekwaam zijn om toestemming te geven voor deelname aan onderzoek: zij kunnen zich daaromtrent geen eigen oordeel vormen en dit uiten. Anders ligt dit bij mensen die lijden aan een psychiatrische of neurodegeneratieve stoornis of mensen met een verstandelijke handicap. Hier is de vraag aan de orde wanneer sprake is van toestemming voor onderzoeksdeelname die ‘goed genoeg’ is om te kunnen worden beschouwd als moreel valide geïnformeerde toestemming (Berghmans, 2000).

Voor de praktische beoordeling van wilsbekwaamheid in de context van medisch-wetenschappelijk onderzoek zijn momenteel geen eenduidige richtlijnen voorhanden. Voor de praktijk van het medisch-wetenschappelijk onderzoek met dementerende mensen en andere proefpersonen bij wie de bekwaamheid twijfelachtig kan zijn, is de beoordeling van wilsbekwaamheid om toestemming te geven voor deelname aan research op twee niveaus aan de orde, te weten: 1. het niveau van de toetsing van het onderzoeksprotocol door de ethische toetsingscommissie; en 2. het niveau van de beoordeling van individuele kandidaat-deelnemers. In het volgende wordt vooral ingegaan op het eerste niveau. Aan het slot van deze paragraaf wordt iets meer gezegd over de inhoudelijke beoordeling van de wilsbekwaamheid van kandidaat-proefpersonen.

Wilsbekwaamheid en de metc
Uit onderzoek blijkt dat de aandacht die toetsingscommissies besteden aan de wijze waarop door onderzoekers de wilsbekwaamheid van proefpersonen wordt beoordeeld gering te noemen isxviii. Uit het oogpunt van bescherming van kwetsbare groepen van proefpersonen is kritische aandacht van de metc voor de wijze waarop de informed consent procedure in de praktijk van een concreet onderzoeksprotocol vorm krijgt (en hoe daarbinnen wordt omgegaan met de beoordeling van de wils(on)bekwaamheid van de proefpersoon) noodzakelijk.
Enkele aspecten zijn hier van belang.
Bagatelliseren van het probleem
Allereerst moeten onderzoekers en metc’s zich ervan bewust zijn dat bij bepaalde groepen van proefpersonen sprake kan zijn van twijfel over de wilsbekwaamheid. Onderzoekers zijn nogal eens geneigd om dit probleem te bagatelliseren (Marson et al., 1997; Dresser, 2000): “…, it is important to recognize that investigators seeking to enroll subjects may be too willing to label prospective subjects capable when this will advance their research objectives.” (Dresser, 2000, p.9)
Zo wordt bijvoorbeeld door Shamoo & Keay (1996) gewezen op een studie bij 28 acuut psychotische patiënten waarbij de auteurs claimden dat alle geïncludeerde proefpersonen ‘were capable of informed consent and entered voluntarily’.
Als er sprake is van mogelijke inclusie van evident wilsonbekwame proefpersonen zal de metc de normen die bij research met dergelijke groepen gelden moeten toepassen. Bij protocollen met groepen proefpersonen bij wie de wilsbekwaamheid twijfelachtig kan zijn, zal de metc alert moeten zijn met betrekking tot de recrutering en informed consent procedure die de onderzoeker wil toepassen. Niet te gemakkelijk mag genoegen worden genomen met de verzekering van de onderzoeker dat het gaat om wilsbekwame proefpersonen, of met de nogal eens in protocollen voorkomende procedure van ‘dubbele toestemming’ (zie hieronder).

Ontlopen van het probleem
De problematiek van de beoordeling van de wilsbekwaamheid bij kwetsbare groepen van proefpersonen wordt nogal eens in onderzoek omzeild door de praktijk van het vragen van dubbele toestemming. Dit houdt dan in dat de onderzoeker hetzij de kandidaat-proefpersoon zelf, hetzij diens wettelijk vertegenwoordiger, dan wel beiden, om (geïnformeerde) toestemming vraagt (Karlawish & Sachs, 1997; Kim & Karlawish, 2003). Deze praktijk is begrijpelijk, maar niettemin bezwaarlijk, en wel om verschillende redenen.
In de eerste plaats kan dit verwarring veroorzaken bij de beoordeling van de ethische aanvaardbaarheid van het onderzoek. Is het onderzoek bijvoorbeeld wel aanvaardbaar bij wilsbekwame proefpersonen, dan hoeft dat nog niet te betekenen dat het ook met wilsonbekwamen aanvaardbaar is. Een voorbeeld is niet-therapeutisch onderzoek met meer dan minimale risico’s en belasting (bijvoorbeeld bepaalde vormen van medicatievrij onderzoek bij mensen met schizofrenie, waarbij hen antipsychotische medicatie tijdelijk wordt onthoudenxix). Dergelijk niet-therapeutisch onderzoek mag niet worden uitgevoerd bij wilsonbekwame proefpersonen, maar onder omstandigheden wel bij wilsbekwame proefpersonen (zie ook verderop). Bij een praktijk van dubbele toestemming zullen echter zowel bekwaam geachte (terecht) als ook niet-bekwaam geachte proefpersonen (ten onrechte) in het onderzoek worden betrokken.
In de tweede plaats kunnen bij een praktijk van dubbele toestemming de eerder genoemde ‘fouten’ bij wilsbekwaamheidsoordelen zich voordoen: het iemand ten onrechte niet zelf laten beslissen, maar diens vertegenwoordiger, of, andersom, het ten onrechte iemand wel laten beslissen (bijvoorbeeld omdat er geen vertegenwoordiger beschikbaar is), terwijl hij hiertoe onvoldoende in staat is.
In de derde plaats kan een praktijk van dubbele toestemming, waarbij een naaste van de patiënt meebeslist over deelname, druk op de patiënt leggen om mee te doen aan een studie (Karlawish & Sachs, 1997; Dresser, 2000).


Verlies van wilsbekwaamheid gedurende het verloop van het onderzoek
Bij sommige groepen van kwetsbare proefpersonen kan bij aanvang van een wetenschappelijk onderzoek sprake zijn van wilsbekwaamheid voor het geven van toestemming voor deelname, maar is het risico aanwezig dat de betrokkene gedurende het onderzoek wilsonbekwaam wordt. Dit kan met name het geval zijn bij mensen met neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer, die gepaard gaat met een progressieve afname van de cognitieve vermogens (Gezondheidsraad, 2002). Indien het aannemelijk is dat proefpersonen die aanvankelijk wilsbekwaam zijn gedurende het verloop van de studie wilsonbekwaam worden, dan zal de metc zich moeten bezinnen op de vraag of voortzetting van het onderzoek alsdan aanvaardbaar is. In geval van wilsonbekwaamheid gelden in principe de WMO-normen die gesteld worden aan onderzoek met wilsonbekwamen. Met name bij niet-therapeutisch onderzoek kan hier sprake zijn van een probleem, omdat er dan sprake moet zijn van niet meer dan minimaal risico en belasting voor de onbekwaam geworden proefpersoon.

Beoordeling wilsbewaamheid in context van concreet protocol
Het is niet mogelijk een algemene richtlijn te geven voor de beoordeling van wilsbekwaamheid in de context van research met groepen proefpersonen bij wie twijfel kan bestaan omtrent de bekwaamheid om valide toestemming te geven. Ook hier is, net als hiervoor bij de morele rechtvaardiging van research met wilsonbekwame proefpersonen, een morele balans-model op zijn plaats. Dit sluit aan bij de zgn. sliding-scale benadering van wilsbekwaamheid in de literatuur (Berghmans, 2000; 2001b). Naarmate risico’s en/of belasting van researchdeelname ernstiger zijn en/of minder of niet gecompenseerd worden door mogelijke directe voordelen voor de proefpersoon, moeten hogere eisen worden gesteld aan diens wilsbekwaamheid. Dit brengt met zich mee dat bij onderzoek met meer dan minimale risico’s en belasting kandidaat-proefpersonen eerder als wilsonbekwaam zullen moeten worden beoordeeld, omdat zij bijvoorbeeld niet of onvoldoende in staat zijn om hun deelname en de implicaties daarvan adequaat te waarderen (het derde eerder besproken criterium).

7. Aandachtspunten bij de beoordeling van medisch-wetenschappelijk onderzoek met wilsonbekwame proefpersonen
Welke aandachtspunten kunnen steun bieden bij het omgaan door METC’s met onderzoeksprotocollen waarin (mogelijk) wilsonbekwame personen als proefpersoon worden betrokken?

Lokale metc bevoegd of niet?
Als het duidelijk is dat wilsonbekwame proefpersonen in een onderzoek worden betrokken is de eerste vraag of de lokale metc bevoegd is om het protocol te beoordelen. Voor het beantwoorden van deze vraag is een aantal onderscheidingen van belang. Allereerst is de vraag of het onderzoek als ‘therapeutisch’ of ‘niet-therapeutisch’ moet worden gekwalificeerd.
Kan het onderzoek aan alle betrokken proefpersonen ten goede komen? Zijn er directe klinische voordelen te verwachten van deelname aan het onderzoek (minstens fase III, soms fase II)? Dan gaat het om therapeutisch onderzoek en kan het protocol voor een oordeel naar een lokale METC (www.ccmo.nl). Therapeutisch onderzoek met wilsonbekwame proefpersonen mag dus door de lokale metc worden getoetst. Bij niet-therapeutisch onderzoek ligt dit anders. Kan het onderzoek niet aan alle proefpersonen ten goede komen? Zijn er geen directe klinische voordelen te verwachten van deelname aan het onderzoek (fase I, soms fase II)? Dan valt de studie onder niet-therapeutisch onderzoek (www.ccmo.nl). Hierbij moet een nieuw onderscheid worden geïntroduceerd, namelijk tussen observationeel en interventie-onderzoek.
Observationeel onderzoek is onderzoek waarbij de onderzoeker de bestaande situatie niet wil veranderen, maar enkel zo goed mogelijk wil beschrijven. Observationeel onderzoek is over het algemeen niet-therapeutisch. Voorbeelden van observationeel onderzoek zijn:

• patiënt-controle-onderzoek. Personen met een bepaalde aandoening worden vergeleken met personen zonder die aandoening. Gekeken wordt naar de blootstelling aan mogelijke oorzaken in het verleden
• transversaal onderzoek (dwarsdoorsnede-onderzoek). Het gaat hier om onderzoek waarbij op hetzelfde tijdstip verschillende waarnemingen worden verricht bij een en dezelfde persoon. Gekeken wordt of er een relatie bestaat tussen die verschillende waarnemingen. Zo kijkt men bijvoorbeeld of er een verband bestaat tussen lichaamsgewicht en serumcholesterol.
• cohortonderzoek. Hierbij volgt het onderzoek personen met en zonder een bepaalde (mogelijke) risico-factor voor een bepaalde ziekte. De onderzochte personen zijn op dat moment (nog) niet ziek. De vraag is of er na verloop van tijd verschil blijkt te bestaan tussen beide groepen in het vóórkomen van de betreffende ziekte.(www.ccmo.nl)
Niet-therapeutisch observationeel onderzoek mag door de lokale metc worden getoetst. Hierop is echter – tijdelijk – een uitzondering gemaakt door de CCMO, namelijk waar het gaat om zogenaamd ‘invasief’ observationeel onderzoek.
Overigens staat het lokale metc’s vrij om ook niet-invasief observationeel onderzoek met wilsonebekwame proefpersonen aan de CCMO ter toetsing voor te leggen.
Niet-therapeutisch interventieonderzoek met wilsonbekwame proefpersonen dient centraal door de CCMO te worden getoetst. Bij interventie-onderzoek doet de onderzoeker dezelfde observaties en metingen als bij observationeel onderzoek. Het grote verschil is dat de onderzoeker nu eerst een prikkel toedient: hij wijzigt met opzet een bepaalde conditie. Bij interventie-onderzoek hoopt de onderzoeker tot generaliseerbare uitspraken te komen over de gevolgen van de interventie. Dit soort onderzoek wordt ook wel aangeduid als experimenteel onderzoek. Er zijn twee soorten interventie-onderzoek:
• onderzoek naar een bepaald werkingsmechanisme
• onderzoek naar een (therapeutisch) effect van een interventie (www.ccmo.nl)
Tot niet-therapeutisch interventie-onderzoek rekent de CCMO:
• vroege fasen van geneesmiddelen-onderzoek (fase I, soms fase II)
• onderzoek met stabiele isotopen om te onderzoeken hoe een bepaalde stof wordt omgezet
• belastingtesten voor het bepalen van normaalwaarden
• vroege fasen van vaccin-onderzoek (fase I, soms fase II)
• vaccin-onderzoek waarbij de effectiviteit van een vaccin wordt onderzocht bij proefpersonen die zelf geen baat hebben bij een eventueel beschermende werking
• onderzoek waarbij de interventie bestaat uit het bewerkstelligen van een variatie in bestaande patronen of omstandigheden voorbeeld: onderzoek naar de relatie tussen een extra training en de capaciteit van het hart (www.ccmo.nl)

Relevantie van de onderzoeksvraagstelling
De rechtvaardiging van het betrekken van wilsonbekwame proefpersonen in research is mede gelegen in de aard van de onderzoeksvraagstelling. Niet alleen is dan de vraag of er sprake is van groepsgebondenheid (in geval van niet-therapeutisch onderzoek), maar bovendien of het aannemelijk is dat het onderzoek zal leiden tot nieuwe inzichten. Naar de mate dat onderzoek meer risico en belasting met zich meebrengt (hetgeen alleen toelaatbaar is bij therapeutisch onderzoek) zal de aanvaardbaarheid mede in het licht van het belang van de onderzoeksvraagstelling moeten worden beoordeeld.


Noodzaak om wilsonbekwame proefpersonen in het onderzoek te betrekken
Moreel uitgangspunt is dat ‘de sterkste schouders de zwaarste lasten dragen’. Dit betekent dat het altijd de voorkeur heeft om wilsbekwame proefpersonen in onderzoek te betrekken, omdat dezen in staat zijn om zelf een weloverwogen keuze inzake onderzoeksdeelname te maken (met alle nuancering die daarbij hoort). Als het onderzoek net zo goed met wilsbekwame proefpersonen (gezonde vrijwilligers of patiënten) kan worden uitgevoerd, dan dient het betrekken van onbekwame proefpersonen te worden afgewezen.


Inschatting van de belasting van onderzoeksdeelname
De beoordeling van de mate van belasting die een onderzoek voor de wilsonbekwame deelnemer met zich meebrengt is in het bijzonder van belang bij niet-therapeutisch onderzoek. Deze mag niet meer dan minimaal zijn. Meer in het algemeen is het echter noodzakelijk de mate van belasting te beoordelen in het licht van specifieke beperkingen die wilsonbekwame deelnemers kunnen hebben. Een interventie die voor gezonde proefpersonen of wilsbekwame patiënten niet of weinig belastend kan zijn, kan belastender zijn voor mensen die cognitieve stoornissen of verstandelijke beperkingen hebben, of voor mensen die lijden aan bepaalde psychiatrische stoornissen (angststoornissen, psychose). Zo kan het uit zijn of haar vertrouwde omgeving halen van een dementerende patiënt op zichzelf al belastend zijn, evenals het gedurende een half uur in een MRI-apparaat laten verblijven van een dementerende patiënt of iemand met een verstandelijke handicap.
Beoordeling van de wilsbekwaamheid van kandidaat-proefpersonen
Met name in geval van onderzoek met groepen van proefpersonen bij wie de wilsbekwaamheid twijfelachtig kan zijn zal de metc aandacht moeten besteden aan de wijze waarop de wilsbekwaamheid in het onderzoek wordt beoordeeld (Gezondheidsraad, 2002). De praktijk van het vragen van dubbele toestemming (patiënt en/of diens vertegenwoordiger) verdient daarbij kritische aandacht, in het bijzonder als het niet-therapeutisch onderzoek betreft, maar ook bij therapeutisch onderzoek. Van de onderzoeker mag worden verwacht dat deze in het protocol aangeeft hoe de wilsbekwaamheid in het kader van de recrutering wordt beoordeeld. In de internationale literatuur is discussie over de vraag of onafhankelijke ‘consent monitoren’ hierin een rol kunnen spelen (NBAC, 1998; Dresser, 1999).

Plaatsvervangende toestemming
In geval van wilsonbekwaamheid zal een vertegenwoordiger van de proefpersoon vervangend toestemming moeten verlenen. Met betrekking tot de informatieverstrekking gelden dezelfde eisen als bij wilsbekwamen. Gewaarborgd moet zijn dat de vertegenwoordiger op de hoogte wordt gesteld van alle rechten die wilsbekwame proefpersonen toekomen en dat hij of zij zich ervan bewust is dat hij deze namens degene die hij/zij vertegenwoordigt kan uitoefenen (bv. het weigeringsrecht en het recht tot terugtrekking zonder opgave van redenen).
In geval van onderzoek met minderjarigen zal moeten worden bewaakt dat beide ouders plaatsvervangende toestemming dienen te geven.


Waarborging belangen proefpersonen gedurende het onderzoek
Gedurende de uitvoering van onderzoek met wilsonbekwame proefpersonen is het van groot gewicht dat de belangen van de onderzoekssubjecten worden gewaarborgd. Omdat dergelijke proefpersonen niet of verminderd in staat zijn om hun belangen zelf te verwoorden liggen hier extra verantwoordelijkheden bij degenen die het onderzoek uitvoeren en andere betrokkenen zoals ouders, de partner, kinderen of andere naasten van de patiënt. Niet alleen zal er aandacht moeten zijn voor signalen van verzet van de patiënt tegen onderzoeksdeelname of specifieke interventies die in het kader van het onderzoek plaatsvinden, maar ook voor signalen die wijzen op een te grote belasting voor de deelnemer.
Daarnaast is het van belang dat ook in geval van onbekwaamheid proefpersonen zo veel als mogelijk op hun situatie afgestemde informatie krijgen over hun onderzoeksdeelname en hen te betrekken bij de activiteiten die in het kader van het onderzoek plaatsvinden.
Onderzoek met mensen die gedurende de loop van een onderzoeksproject ‘at risk’ zijn om wilsonbekwaam te worden
Gedurende de loop van een onderzoek kan er sprake zijn van afname van de wilsbekwaamheid van de gerecruteerde proefpersonen. Bijvoorbeeld in geval van longitudinaal onderzoek bij mensen met de ziekte van Alzheimer of andere dementieën. In de recruteringsfase, bijvoorbeeld als de betrokkene beginnend dement is, kan deze bekwaam worden geacht om toestemming te geven, maar gedurende de loop van het onderzoek kan, als gevolg van de progressie van de ziekte, deze bekwaamheid afnemen (Gezondheidsraad, 2002). De metc zal zich een oordeel moeten vormen over de vraag of alsdan het onderzoek in het licht van de risico’s en de belasting nog gerechtvaardigd is bij wilsonbekwame proefpersonen.

8. Onderzoek in noodsituaties
Een bijzondere variant van medisch-wetenschappelijk onderzoek met wilsonbekwame proefpersonen betreft onderzoek in noodsituaties. Dit type onderzoek is geregeld in artikel 6, tweede lid van de WMO. Noodsituatie wordt omschreven als een situatie waarin de vereiste toestemming niet kan worden gegeven. Bedoeld wordt dan de toestemming van de betrokken kandidaat-proefpersoon zelf.
Uitgangspunt is dat dergelijk onderzoek in beginsel alleen toelaatbaar is indien het gaat om therapeutisch onderzoek, dat wil zeggen onderzoek dat de persoon die in die noodsituatie verkeert ten goede kan komen.
Bij onderzoek in noodsituaties gaat het erom dat de onderzoeksvraag van zodanige aard is dat deze slechts beantwoord kan worden door proefpersonen in het onderzoek te betrekken die in een noodsituatie verkeren, bijvoorbeeld als gevolg van acuut hartfalen of bepaalde neurologische condities. Een tweetal situaties kunnen worden onderscheiden (CCMO, 2002).
Allereerst die waarin weliswaar sprake is van een wilsbekwame persoon, die echter niet in staat is om schriftelijk informed consent te geven. In een dergelijk geval kan het onderzoek bij die persoon worden uitgevoerd zonder diens schriftelijke toestemming, voor zo lang de verhindering om schriftelijk toestemming te geven zich voordoet. Hoe dan ook moet ook in deze situatie de persoon zo goed mogelijk worden geïnformeerd en de gelegenheid worden gegeven om mondelinge toestemming te geven dan wel deelname te weigeren. Vervangende toestemming is in een dergelijke situatie niet aan de orde.
De tweede situatie is die waarin de persoon vanwege de noodsituatie (bewusteloosheid, paniektoestand) of anderszins wilsonbekwaam is.In een dergelijk geval dient vervangende toestemming conform de WMO-bepalingen (art. 6, eerste lid, b t/m d) verkregen te worden. Gezien het karakter van de noodsituatie kan het echter zo zijn dat vervangende toestemming niet meteen verkregen kan worden, bijvoorbeeld omdat de echtgenoot of levensgezel niet aanwezig is. De noodsituatie rechtvaardigt dan dat gestart wordt met het onderzoek zonder deze vervangende toestemming en dat het onderzoek wordt uitgevoerd zolang de verhindering om (vervangende) toestemming te geven zich voordoet. Zodra de patiënt weer bij bewustzijn is en/of wilsbekwaam, of de wettelijk vertegenwoordiger is getraceerd, dan dient alsnog informatie te worden verstrekt aan degene die toestemming dient te geven. Deze kan alsnog toestemming onthouden en zichzelf of degene die hij vertegenwoordigt uit het onderzoek terugtrekken.xx


Slot

Medisch-wetenschappelijk onderzoek moet laveren tussen de Scylla van de vooruitgang van wetenschappelijke kennis (en de mogelijk daaruit voortvloeiende vergroting van (be)handelingsmogelijkheden) en de Charybdis van bescherming van vooral kwetsbare groepen van potentiële proefpersonen. Dementerende patiënten, psychiatrische patiënten en mensen met een verstandelijke beperking kunnen als gevolg van hun aandoening of handicap 24
verminderd of niet in staat zijn om zelf een beslissing te nemen over het al dan niet deelnemen aan activiteiten die niet (primair) hun eigen welzijn beogen te bevorderen, maar in het belang van derden kunnen zijn.
De Nederlandse wetgever heeft via de wet Medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) onder voorwaarden de deelname van patiënten uit deze groepen aan onderzoek toegestaan. Deze richtlijnen moeten in de praktijk worden toegepast en vereisen vertaling en interpretatie. Met name noties als 'therapeutisch' en 'niet-therapeutisch' onderzoek, 'minimaal risico' en 'minimale belasting', alsmede 'wils(on)bekwaamheid' moeten in de onderzoekspraktijk een invulling krijgen. Naast onderzoekers zelf hebben lokale medisch-ethische toetsingscommissies alsmede de CCMO hier een belangrijke en verantwoordelijke taak te vervullen.

Oefening 1
Hypothetische protocollen inzake onderzoek met mensen die lijden aan schizofreniexxi
Hieronder worden beknopt 4 protocollen beschreven waarin schizofrene patiënten als proefpersoon worden betrokken.
1.Eenmalige bloedafname bij patiënten met een diagnose ‘schizofrenie’
Dit onderzoek behelst een eenmalige afname van enkele ml. bloed. Dit bloed zal worden gebruikt voor de ontwikkeling van een diagnostische test om vast te stellen of een individu schizofrenie heeft. Het betreft een onderzoek waar de proefpersonen zelf geen baat van ondervinden. Wel kunnen toekomstige patiënten mogelijk geholpen worden doordat de diagnose beter gesteld kan worden.
2. Eenmalige bloedafname bij patiënten met een diagnose ‘schizofrenie’ na washout van medicatie
Ook dit onderzoek betreft de eenmalige afname van enkele ml. bloed. Ook nu wordt het bloed gebruikt voor de ontwikkeling van een diagnostische test om vast te stellen of een individu schizofrenie heeft. Daarnaast is het zo dat deelnemers aan deze studie bij de bloedafname ‘medicatievrij’ moeten zijn. Dit betekent dat deelnemers enkele dagen voorafgaand aan de bloedafname alle (eventuele) medicatie moeten staken.
Dit brengt met zich mee dat patiënten/proefpersonen meer symptomen kunnen ondervinden, zoals het horen van stemmen, angstig zijn en zich zorgen maken. Zelfs is het denkbaar dat de patiënt/proefpersoon gehospitaliseerd moet worden omdat de symptomen ernstig zijn.
Dit onderzoek is niet in het belang van de deelnemende proefpersonen maar mogelijk wel nuttig voor andere/toekomstige patiënten met schizofrenie.
3. Trial met nieuw geneesmiddel met potentieel direct voordeel voor proefpersonen met schizofrenie, maar met misselijkheid als bekende bijwerking
Deze studie betreft een nieuw middel tegen de symptomen van schizofrenie. (Het beoogt dus niet schizofrenie te genezen, maar bijvoorbeeld het horen van stemmen en achterdocht te bestrijden.) Het is een pil die iedere dag geslikt moet worden. De belangrijkste bekende bijwerking is maagpijn. Sommige patiënten die dit middel gebruikt hebben werden misselijk en moesten zelfs braken. Als deze bijwerkingen zich voordoen, dan wordt het gebruik van het middel gestaakt, waardoor de bijwerkingen verdwijnen. Niemand heeft blijvende schade van dit middel ondervonden. De onderzoekers zijn er niet zeker van, maar hopen dat dit middel bij schizofrenie zal helpen, ook als het de persoon in kwestie niet een ‘normaal’ leven kan bieden.
4. Trial met nieuw geneesmiddel met potentieel direct voordeel voor proefpersonen met schizofrenie, maar met misselijkheid als bekende bijwerking, alsmede randomisatie in drie condities: nieuw geneesmiddel, traditioneel geneesmiddel, of placebo.
Evenals de vorige studie betreft het hier een nieuw middel tegen de symptomen van schizofrenie. (Het beoogt dus niet schizofrenie te genezen, maar bijvoorbeeld het horen van stemmen en achterdocht te bestrijden.) Het is een pil die iedere dag geslikt moet worden. De belangrijkste bekende bijwerking is maagpijn.
Wat anders is, is dat de proefpersonen niet zullen weten welk middel ze krijgen. Het kan het nieuwe middel zijn, of een ander middel dat de patiënt in het verleden heeft gebruikt. Of het kan een neppil zijn (d.w.z. een tablet zonder werkzame stof) die niets doet bij schizofrenie en waardoor de patiënt slechter i.p.v. beter zou kunnen worden. Als de patiënt echt ziek wordt kan het nodig zijn om hem of haar op te nemen.

Vragen bij de oefening
1. Geef een kwalificatie van de 4 protocollen in termen van therapeutisch/niet-therapeutisch, observationeel/interventie-onderzoek, invasief/non-invasief.
2. Geef aan of het onderzoek lokaal dan wel centraal (CCMO) moet worden getoetst.
3. Welke zijn relevante aandachtspunten bij de toetsing van de protocollen?
4. Dienen in het licht van de wilsbekwaamheid van de potentiële proefpersonen nadere eisen aan het onderzoek te worden gesteld, en zo ja welke?
5. Formuleer een conclusie m.b.t. de aanvaardbaarheid van de verschillende protocollen.

Oefening 2
Longfunctie onderzoek bij gezonde controle kinderen ter verkrijging van normaalwaarden ten behoeve van een longfunctie onderzoek bij een groep patiënten.
Bij kinderen met verschillende luchtwegaandoeningen, zoals cystic fibrosis ( taai slijmziekte) en astma en kinderen met een op de zuigelingenleeftijd doorgemaakte bronchiolitis wordt op verschillende leeftijden longfunctie onderzoek verricht. Dit is van belang voor de behandeling en ook voor het inzicht in de prognose.
Het longfunctie onderzoek bestaat uit verschillende testen, waaronder een zgn. provocatie test ter bestudering van bronchiale hyperreactiviteit. Bij deze laatste test wordt metacholine in opklimmende dosis via een vernevelaar toegediend. Op een gegeven moment treedt benauwdheid op met piepen, waarna direct een bronchusverwijdend middel wordt toegediend en de test wordt beëindigd. Het gaat dan om het bepalen van de dosis metacholine waarbij de benauwdheid optreedt. Er is veel ervaring met deze test opgedaan, ook in ons land.
Belangrijk is de gevonden waarden bij de patiënten te vergelijken met normaalwaarden voor de betreffende leeftijd. In de internationale literatuur zijn voor deze metacholine provocatie test alleen normaalwaarden voor kinderen van 6 jaar en ouder.
Een onderzoeksgroep wil nu graag de normaalwaarden verkrijgen in de leeftijdsgroep 2-5 jaar.

Vragen bij de oefening
- Hoe zou u dit onderzoek willen classificeren?
- Kan dit onderzoek in het kader van de WMO in ons land worden uitgevoerd?
- Welke criteria stelt de wet ?
- Zou u dit onderzoek in uw METC willen goedkeuren?

Oefening 3
MRI bij een controlegroep van gezonde normale kinderen in de leeftijd van 1½-5 jaar ten behoeve van een onderzoek naar de hersenontwikkeling van jonge kinderen met ernstige ontwikkelingsstoornissen.
Het doel van het onderzoek is de hersenontwikkeling van kinderen met autistische stoornissen te vergelijken met die van gezonde, normale kinderen. Het onderzoek richt zich op het vergelijken van hersenvolumes en spectroscopiewaarden tussen beide groepen kinderen. Bij onderzoek in de Verenigde Staten heeft men bij MRI onderzoek bij jonge kinderen (2-4 jaar) met autisme afwijkingen in de hersengroei gevonden. Het gaat vooral om afwijkingen in het hersenvolume. In twee centra heeft men normale controle kinderen gescand. Men doet het onderzoek in de avonduren als de kinderen in slaap vallen, al of niet met een lichte sedatie.
Het is niet goed mogelijk controle waarden te verkrijgen bij MRI onderzoek van patiënten met een MRI indicatie, zoals patiënten met epilepsie. In de praktijk blijken zulke patiënten toch vaak focale afwijkingen te hebben en ook volumetrische afwijkingen. Het blijkt ook niet mogelijk de in de Verenigde Staten gevonden normaal waarden bij deze leeftijdsgroep te gebruiken in Nederland, aangezien er verschillen zijn in de MRI apparaten in de centra.
Het gaat hier om een bekend probleem. Bij onderzoek met kinderen heeft men normaalwaarden nodig voor verschillende leeftijdsgroepen. In dit geval kan men de normaalwaarden niet verkrijgen via onderzoek bij patiëntengroepen, ook de normaalwaarden die in het buitenland zijn verkregen zijn niet bruikbaar.
De vraag is nu of het voorgestelde onderzoek bij normale, gezonde kinderen in deze leeftijdsgroep in Nederland mogelijk is in het kader van de WMO.

Vragen bij de oefening
- Hoe zou u het onderzoek willen classificeren?
- Welke criteria stelt de WMO?
- Maakt het verschil of het onderzoek wordt verricht bij deze jonge kinderen of bij kinderen op oudere leeftijd?
- Hebt u nog andere vragen? Denk aan het werven van de controles.
- Mag je de kinderen een presentje geven en zijn daar beperkingen?

Referenties

Agt, F.M. van, F. Huysmans & H.A.M.J. ten Have, Therapeutisch onderzoek met wilsonbekwamen. Tijdschrift voor Gezondheidsrecht, 2003, 459-469.
American Academy of Neurology, Ethical issues in clinical research in neurology. Advancing knowledge and protecting human research subjects. Position Statement of the Ethics and Humanities Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 50, 1998, 592-595.
Appelbaum, P.S., Drug-free research in schizophrenia: an overview of the controversy. IRB. A Review of Human Subjects Research, 18, 1996, 1, 1-5.
Appelbaum, P.S., Missing the boat: competence and consent in psychiatric research. American Journal of Psychiatry, 155, 1998, 11, 1486-1488.
Appelbaum, P.S., Decisionally impaired research subjects. Disorders and research promises. In: National Bioethics Advisory Commission, Research involving persons with mental disorders that may affect decisionmaking capacity. Commissioned papers. Rockville, Maryland, 1999, 1-2.
Appelbaum, P.S. & T. Grisso, The MacArthur treatment competence study. I: Mental illness and competence to consent to treatment. Law and Human Behavior, 19, 1995, 105-26.
Appelbaum, P.S., L.Roth & C. Lidz, The therapeutic misconception: informed consent in psychiatric research. International Journal of Law and Psychiatry, 1982, 5, 319-329.
Appelbaum, P.S., L.H. Roth, C.W. Lidz, P. Benson & W. Winslade, False hopes and best data: consent to research and the therapeutic misconception. Hastings Center Report, April 1987, 20-24.
Appelbaum, P.S. & L.H. Roth, Competency to consent to research: a psychiatric overview. Archives of General Psychiatry, 39, 1982, 951-958.
Backlar, P., Advance directives for subjects of research who have fluctuating cognitive impairments due to psychotic disorders (such as schizophrenia). Community Mental Health Journal, 34, 1998a, 3, 229-240.
Backlar, P., Anticipatory planning for research participants with psychotic disorders like schizophrenia. Psychology, Public Policy, and Law, 4, 1998b, 3, 829-853.
Beaufort, I.D. de, Niet-therapeutisch onderzoek met wilsonbekwame personen. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 133, 1989, p.737-740.
Berg, J.W., Legal and ethical complexities of consent with cognitively impaired research subjects. Journal of Law, Medicine & Ethics, 24, 1996, 18-35.
Berghmans, R.L.P., Ethiek en medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen. Tussen Scylla en Charybdis. Diepenbeek: Limburgs Universitair Centrum, 1996.
Berghmans, R.L.P., Advance directives for non-therapeutic dementia research: some ethical and policy considerations. Journal of Medical Ethics, 24, 1998, 1, 32-37.
Berghmans, R.L.P., Informed consent for psychiatric research: the case of medication-free research. Medicine and Law, 18, 1999, 515-524.
Berghmans, R., Toestemming voor wetenschappelijk onderzoek in de psychiatrie: medicatievrij onderzoek bij patiënten met schizofrenie. Psychopraxis, 3, 2001, 203-208.
Berghmans, R.L.P., Capacity and consent. Current Opinion in Psychiatry, 14, 2001b, 491-499.
Berghmans, R.L.P., Bekwaam genoeg? Wils(on)bekwaamheid in geneeskunde, gezondheidsrecht en gezondheidsethiek. Preadvies Nederlandse Vereniging voor Bio-ethiek, 2000.
Berghmans, R. & Widdershoven, G., Wilsbekwaamheid in de geestelijke gezondheidszorg. Tijdschrift voor Geneeskunde en Ethiek, 11, 4, 2001, 94-100.
Bergkamp, L., Het proefdier mens. Alphen aan den Rijn: Samsom, 1988
Bergkamp, L., The rise of research ethics committees in Western Europe: some concomitant problems. Bioethics, 3, 1989, 2, 122-134.
Bergkamp,L., Het betrekken van incompetenten bij experimenten. Tijdschrift voor Gezondheidsrecht, 14, 1990, 1, p.19-26.
Bergkamp, L., Het Wetsvoorstel medische experimenten. Pre-advies Vereniging voor Gezondheidsrecht, Utrecht, 1995a.
Bergkamp, L., Niet-therapeutische medische experimenten met wilsonbekwamen zijn juridisch niet toelaatbaar, maar wat nu? Tijdschrift voor Gerontologie en Geriatrie, 26, 1995b, 244-245.
Bonnie, R.J., Research with cognitively impaired subjects. Unfinished business in the regulation of human research. Archives of General Psychiatry, 54, 1997, 105-111.
Burt, R.A., The suppressed legacy of Nuremberg. Hastings Center Report, 26, 1996, 5, 30-33.
Caplan, A.L., Is there a duty to serve as a subject in biomedical research? IRB. A Review of Human Subjects Research, 6, 1984, 5, 1-5.
Capron, A.M., Ethical and human-rights issues in research on mental disorders that may affect decision-making capacity. The New England Journal of Medicine, 349, 1999, 1430-1434.
Carpenter, W.T. et al., The rationale and ethics of medication-free research in schizophrenia. Archives of General Psychiatry, 54, 1997, 401-407.
CCMO, Handleiding voor de toetsing van medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen. Den Haag: Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek, 2002.
CCMO, Jaarverslag 2002. Den Haag: CCMO, 2003.
Cocking, D. & J. Oakley, Medical experimentation, informed consent and using people. Bioethics, 8, 1994, 4, p.293-311.
Convention for the Protection of Human Rights and Dignity of the Human Being with regard to the Application of Biology and Medicine: Convention on Human Rights and Biomedicine. 1997.
Daugherty, C., M.J. Ratain et al., Perceptions of cancer patients and their physicians involved in phase I trials. Journal of Clinical Oncology, 13, 1995, 5, 1062-1072.
Daugherty, C.K. & G. Geller, Hope and the limits of research. Hastings Center Report, 26, 1996, 5, p.20-22.
Defanti, C.A., Informed consent, dementia and clinical research. Italian Journal of Neurological Sciences, 5 (supplement), 1997, 35-42.
DeRenzo, E., Surrogate decision making for severely cognitively impaired research subjects: the continuing debate. Cambridge Quarterly of Healthcare Ethics, 1994; 3: 539-548.
Dillmann, R.J.M. & W.R.Kastelein, Niet-therapeutisch wetenschappelijk onderzoek met wilsonbekwame patiënten; een gezamenlijk standpunt van Nederlandse medisch-wetenschappelijke organisaties. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 138, 1994, 33, 1676-1680.
Dillmann, R.J.M., Medisch-wetenschappelijk onderzoek met wilsonbekwame patiënten. Medisch Contact, 51, 1996, 15, 514-516.
Dresser, R.S., Mentally disabled research subjects. The enduring policy issues. Journal of the American Medical Association, 1996, 276, 67-72.
Dresser, R.S., Advance research directives: implementation issues. Journal of the American Geriatrics Society, 48, 2000, 859-860.
Dresser, R.S., Research involving persons with mental disabilities: a review of policy issues and proposals. In: National Bioethics Advisory Commission, Research involving persons with mental disorders that may affect decisionmaking capacity. Commissioned Papers. Rockville, Marlyland: NBAC, March 1999, 5-28.
Foster, C., The ethics of medical research on humans. Cambridge: Cambridge University Press, 2001.
Freedman, B., A. Fuks & C. Weijer, In loco parentis. Minimal risk as an ethical threshold for research upon children. Hastings Center Report, March-April 1993, 13-19.
Gedragscode. Verzet bij wilsonbekwame (psycho)geriatrische patiënten in het kader van de Wet Medisch-Wetenschappelijk Onderzoek met Mensen. Tijdschrift voor Gerontologie en Geriatrie, 30, 1999, 247-248.(tevens opgenomen in CCMO Handleiding voor de toetsing van medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen – 2002, p. 153-159.)
Gedragscode voor de beoordeling van verzet van minderjarigen die deelnemen aan medisch-wetenschappelijk onderzoek van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde. Nieuwsbrief NVK nr. 3, juni 2001. (tevens opgenomen in CCMO Handleiding voor de toetsing van medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen – 2002, p. 161-164.)
Gedragscode voor de beoordeling van verzet bij mensen met een verstandelijke handicap in het kader van medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen. TVAZ 17, 3, 1999. (tevens opgenomen in CCMO Handleiding voor de toetsing van medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen – 2002, p. 149-151.)
Gezondheidsraad, Dementie. Den Haag: Gezondheidsraad, 2002.
Glass, K.C. & M. Speyer-Ofenberg, Incompetent persons as research subjects and the ethics of minimal risk. Cambridge Quarterly of Healthcare Ethics, 5, 1996, 362-372.
Grisso, T., Appelbaum, P.S., Mulvey, E.P., Fletcher, K., The MacArthur treatment competence study. II: Measures of abilities related to competence to consent to treatment. Law and Human Behavior, 19, 1995, 127-48.
Hartogh, G. den, Gift of bijdrage? Over ethische aspecten van orgaandonatie. Den Haag: Rathenau Instituut, 2003.
Helmchen, H. & H.Lauter (Hrsg.), Dürfen Ärzte mit Demenzkranken forschen? Analyse des Problemfeldes, Forschungsbedarf und Einwilligungsproblematik. Stuttgart/New York: Georg Thieme Verlag, 1995.
Herrera, C.D., Universal compulsory service in medical research. Theoretical Medicine and Bioethics, 24, 2003, 215-231.
Hertogh, C.M.P.M., De wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen en de moraal van vader Cats. Tijdschrift voor Gerontologie en Geriatrie, 1998, 2, 50-52.
Horng, S. & C. Grady, Misunderstanding in clinical research: distinguishing therapeutic misconception, therapeutic misestimation, and therapeutic optimism. IRB, 25, 2003, 1, 11-16.
Hutton, J.L. & R.E. Ashcroft, Some popular versions of uninformed consent. Health Care Analysis, 8, 2000, 41-52.
Jonsen, A., The new medicine and the old ethics. Cambridge/London: Harvard University Press, 1990.
Kahn, J.P., A.C. Mastroianni & J. Sugarman (eds.), Beyond consent: seeking justice in research. New York: Oxford University Press, 1998.
Karlawish, J.H.T., G.V. Hougham, C.B. Stocking & G.A. Sachs, What is the quality of the reporting of research ethics in publications of nursing home research? Journal of the American Geriatrics Society, 47, 1999, 76-81.
Karlawish, J.H.T. & G.A. Sachs, Research on the cognitively impaired: lessons from the emergency research debate. Journal of the American Geriatrics Society, 45, 1997, 474-481.
Katz, J., Human experimentation and human rights. Saint Louis University Law Journal, 38, 1993, 1, 7-54.
Keyserlingk, E.W., K. Glass, S. Kogan & S. Gauthier, Proposed guidelines for the participation of persons with dementia as research subjects. Perspectives in Biology and Medicine, 38, 1995, 319-362.
Kim, S.Y.H. & J.H.T. Karlawish, Ethics and politics of research involving subjects with impaired decision-making abilities. Neurology, 62, 2003, 1645-1646.
Klippe, C.J. van de, Wilsonbekwaamheid in de psychiatrie: zes benaderingen. Maandblad Geestelijke volksgezondheid, 45, 1990, 2, 123-138.
Kopelman, L.M., When is risk minimal enough for children to be research subjects? In: L.M. Kopelman & J.C. Moskop (Eds.), Children and health care:
moral and social issues. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 1989, 89-99.
Leenen, H.J.J., Niet-therapeutische experimenten met incompetenten. Nederlands Juristenblad, 64, 1989, 42, 1501-1504.
Leenen, H.J.J., Het betrekken van incompetenten bij experimenten. Tijdschrift voor Gezondheidsrecht, 14, 1990, 1, p.29-32.
Leenen, H.J.J., Handboek gezondheidsrecht. Rechten van mensen in de gezondheidszorg. Alphen aan den Rijn: Samsom, 1992.
Levine, R.J., Ethics and regulation of clinical research. Baltimore/Munich: Urban & Schwarzenberg, 1986.
Marson, D.C., B. McInturff, L. Hawkins et al., Consistency of physician judgments of capacity to consent in mild Alzheimer’s disease. Journal of the American Geriatrics Society, 1997, 453-457.
Medisch wetenschappelijk onderzoek met wilsonbekwamen (Commissie Meijers), Advies inzake regeling van medisch-wetenschappelijk onderzoek met minderjarigen en meerderjarige wilsonbekwamen. Den Haag, juni 1995.
Melnick et al., Clinical research in senile dementia of the Alzheimer type. Journal of the American Geriatrics Society, 32, 1984,
Miller, B.L., Autonomy and proxy consent. In: V.L. Melnick & N.N. Dubler (eds.), Alzheimer’s dementia. Dilemmas in clinical research. Clifton, New Jersey: Humana Press, 1985, 239-263.
Ministerie van Justitie, Handreiking voor de beoordeling van wilsbekwaamheid. Den Haag: Ministerie van Justitie, 1994.
Moorhouse, A. & D.N. Weisstub, Advance directives for research. Ethical problems and responses. International Journal of Law and Psychiatry, 19, 1996, 2, 107-141.
National Bioethics Advisory Commission, Research involving subjects with mental disorders that may affect decisionmaking capacity: Report and recommendations of the National Bioethics Advisory Commission. Washington, DC., National Bioethics Advisory Commission, 1998.
Oldham, J.M., S. Haimowitz & S.J. Delano, Protection of persons with mental disorders from research risk. A response to the Report of the National Bioethics Advisory Commission. Archives of General Psychiatry, 56, 1999, 688-693.
Raeve, L. de, Ethical issues in palliative care research. Palliative Medicine, 1994, 8, 298-305.
Rodenhuis, S., J.A. van den Heuvel et al., Patient motivation and informed consent in a phase I study of an anticancer agent. European Journal of Cancer and Clinical Oncology, 20, 1984, 4, 457-462.
Roscam Abbing, H.D.C., Medical research involving incapacitated persons: what are the standards? European Journal of Health Law, 1, 1994, p.147-160.
Sachs, G.A., Advance consent for dementia research. Alzheimer Disease and Associated Disorders, 8, 1994 (supp. 4), 19-27.
Sachs, G.A. & C.K. Cassel, Biomedical research involving older human subjects. Law, Medicine & Health Care, 18, 1990, 3, p.234-243.
Shamoo, A.E. & T.J. Keay, Ethical concerns about relapse studies. Cambridge Quarterly of Healthcare Ethics, 5, 1996, 373-386.
Sreenivasan, G., Does informed consent to research require comprehension? The Lancet, 362, 2003, 2016-2018.
Sullivan, R.J., Immanuel Kant’s moral theory. Cambridge: Cambridge University Press, 1989.
Tishler, C.L. & S. Bartholomae, Repeat participation among normal healthy research volunteers. Perspectives in Biology and Medicine, 46, 2003, 4, 508-520.
Vanderpool, H.Y. & G.B. Weiss, False data & the therapeutic misconception: two urgent problems in research ethics. Hastings Center Report, April 1987, 16-19.
Veen, E.-B. van, Het betrekken van incompetenten in experimenten – een commentaar op enige commentaren. Tijdschrift voor Gezondheidsrecht, december 1989, 536-552.
Verzijden, D. & Y. Schothorst, Orgaandonatie: alternatieve beslissystemen. Den Haag: Rathenau Instituut, 2003.
Visser, H.K.A., Non-therapeutic research in the EU in adults incapable of giving consent? The Lancet, 157, 2001a, 818-819.
Visser, H.K.A., Europese regelgeving voor klinisch geneesmiddelenonderzoek bij minderjarigen en meerderjarige wilsonbekwamen. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 2001b, 944.
Weinfurt, K.P., D.P. Sulmasy, K.A. Schulman, N.J. Meropol, Patient expectations of benefit from phase I clinical trials: linguistic considerations in diagnosing a therapeutic misconception. Theoretical Medicine and Bioethics, 24, 2003, 329-344.
Weiss Roberts, L., T.D. Warner, J.L. Brody, B. Roberts, J. Lauriello, C. Lyketsos, Patient and psychiatrist ratings of hypothetical schizophrenia research protocols: assessment of harm potential and factors influencing participation decisions. American Journal of Psychiatry, 159, 2002, 4, 573-584.
World Health Organisation, The global burden of disease. Bambridge, MA: Harvard University Press, 1997.
Wijmen, F.C.B. van, Goed patiëntschap als spiegelbeeld van verantwoorde zorg. Deventer: Kluwer, 1996.
Zink, S., Maybe we should pay them more. American Journal of Bioethics, 1, 2001, 88-89.

Literatuur
De volgende basale artikelen zijn in hun geheel opgenomen in de cursusmap:
-Dresser, R.S., Research involving persons with mental disabilities: a review of policy issues and proposals. In: National Bioethics Advisory Commission, Research involving persons with mental disorders that may affect decisionmaking capacity. Commissioned Papers. Rockville, Marlyland: NBAC, March 1999, 5-28.
-Freedman, B., A. Fuks & C. Weijer, In loco parentis. Minimal risk as an ethical threshold for research upon children. Hastings Center Report, March-April 1993, 13-19.

Noten
i Wanneer de patiënt uitsluitend als middel tot het bereiken van een doel zou worden gebruikt, dan zou sprake zijn van puur instrumenteel - en derhalve moreel ongerechtvaardigd - gebruik van een mens, hetgeen in strijd is met een van de versies van de categorische imperatief van de Duitse filosoof Immanuel Kant die - in Engelse vertaling - als volgt luidt: "Act in such a way that you always treat humanity, whether in your own person or in the person of any other, never simply as a means, but always at the same time as an end". (I. Kant, Grundlegung zur Metaphysik der Sitten, 1785. Vgl. Sullivan, 1989.) Vgl. tevens Cocking & Oakley (1994).
ii Vgl. Visser (2001a,b) en Van Agt, Huysmans & Ten Have (2003).
iii Wijziging van de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen ter implementatie van richtlijn nr. 2001/20/EG inzake de toepassing van de goede klinische praktijken bij de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik (Wetenschappelijk onderzoek met mensen). Nota naar aanleiding van het verslag. Tweede Kamer, vergaderjaar 2002-2003, 28 804, nr. 5, p. 5.
iv Overigens wordt van verschillende zijden het onderscheid tussen ‘therapeutisch’ en ‘niet therapeutisch’ in de context van medisch-wetenschappelijk onderzoek gekritiseerd (Levine, 1986; Defanti, 1997). Belangrijk argument daarbij is dat door gebruik te maken van het begrip ‘therapeutisch’ ten onrechte de indruk wordt gewekt dat het om behandeling zou gaan, en niet om wetenschappelijk onderzoek, waarbij uit de aard van de zaak het therapeutisch effect op voorhand onbepaald is. Wij handhaven hier het onderscheid, omdat dit in het kader van de Nederlandse wetgeving en toetsingscontext wel degelijk relevant is en het onderscheid ingeburgerd.
v Pas recent wordt ook het therapeutisch onderzoek met wilsonbekwame proefpersonen gethematiseerd en geproblematiseerd; vgl. Van Agt, Huysmans & Ten Have (2003), die er zelfs voor pleiten om therapeutisch onderzoek strikter te begrenzen dan momenteel in de WMO gebeurt: “Wilsonbekwamen mogen alleen maar in therapeutisch onderzoek worden betrokken indien ofwel deelname, alle alternatieve behandelingsmogelijkheden in aanmerking genomen, in hun beste gezondheidsbelang is ofwel het onderzoek niet zonder hen kan worden uitgevoerd en bovendien voor hen de risico’s verwaarloosbaar en de bezwaren minimaal zijn.”
vi Voor een beschouwing over het bestaan van een mogelijke morele plicht om aan research deel te nemen, zie Caplan (1984) en Herrera (2003). Overigens is er in het kader van de orgaandonatie en –transplantatie momenteel discussie over de wenselijkheid om de wetgeving op dit terrein minder vrijblijvend te maken door aan orgaandonoren incentives aan te bieden. Zie Den Hartogh (2003) en Verzijden & Schothorst (2003).
vii Vgl. bijvoorbeeld Zink (2001) en Tishler & Bartholomae (2003) voor wat betreft ‘professionele’ vrijwilligers in research, voor wie financiële motieven doorslaggevend zijn.
viii Zie bijvoorbeeld Rodenhuis et al. (1984), Daugherty et al. (1995) en
Daugherty & Geller (1996).
ix De CCMO is van oordeel dat in uitzonderingsgevallen een onderzoek groepsgebonden kan zijn: “Dit is het geval als er zó weinig potentiële meerderjarige wilsbekwame proefpersonen zijn, dat het onderzoek redelijkerwijs niet uitvoerbaar is zonder de inclusie van minderjarigen of wilsonbekwame proefpersonen.(…) De vraag is hierbij waar de grens ligt tussen meer moeite doen om het benodigde aantal proefpersonen te halen, en de praktische onmogelijkheid om het onderzoek uit te voeren. Als de verrichter/onderzoeker een beroep doet op groepsgebondenheid, moet deze onderbouwen waarom het onmogelijk zou zijn het onderzoek uit te voeren zonder minderjarige of wilsonbekwame proefpersonen. (CCMO,2003, p. 24-25.)
x Vgl. bijvoorbeeld De Raeve (1994): "The experimental method is concerned to produce statistically significant data of a restricted type from a sufficiently large sample to permit generalizations to be made. From this perspective, the research subject is important as a statistic only. It is completely irrelevant to the research process whether or not person A is benefiting or not benefiting from whatever he is receiving."
xi Ook de Convention on Human Rights and Biomedicine van de Raad van Europa (1997) biedt in artikel 17 beperkt ruimte voor wetenschappelijk onderzoek met wilsonbekwame proefpersonen. Dit artikel luidt als volgt:
Article 17 – Protection of persons not able to consent to research
1. Research on a person without the capacity to consent as stipulated in Article 5 may be undertaken only if all the following conditions are met:
i. the conditions laid down in Article 16, sub-paragraphs i to iv, are fulfilled (zie hieronder);
ii. the results of the research have the potential to produce real and direct benefit to his or her health;
iii. research of comparable effectiveness cannot be carried out on individuals capable of giving consent;
iv. the necessary authorisation provided for under Article 6 has been given specifically and in writing; and
v. the person concerned does not object.
2. Exceptionally and under the protective conditions prescribed by law, where the research has not the potential to produce results of direct benefit to the health of the person concerned, such research may be authorised subject to the conditions laid down in paragraph 1, sub-paragraphs i, iii, iv and v above, and to the following additional conditions:
i. the research has the aim of contributing, through significant improvement in the scientific understanding of the individual's condition, disease or disorder, to the ultimate attainment of results capable of conferring benefit to the person concerned or to other persons in the same age category or afflicted with the same disease or disorder or having the same condition;
ii. the research entails only minimal risk and minimal burden for the individual concerned.
Article 16 – Protection of persons undergoing research
Research on a person may only be undertaken if all the following conditions are met:
i. there is no alternative of comparable effectiveness to research on humans;
ii. the risks which may be incurred by that person are not disproportionate to the potential benefits of the research;
iii. the research project has been approved by the competent body after independent examination of its scientific merit, including assessment of the importance of the aim of the research, and multidisciplinary review of its ethical acceptability;
iv. the persons undergoing research have been informed of their rights and the safeguards prescribed by law for their protection;
v. the necessary consent as provided for under Article 5 has been given expressly, specifically and is documented. Such consent may be freely withdrawn at any time.
xii In de Angelsaksische literatuur wordt bij minimaal risico gesproken van “the probability and magnitude of physical or psychological harm encountered in the daily lives, or in the routine medical, dental, or psychological examination of healthy persons”. (Glass & Speyer-Offenberg, 1996; Freedman, Fuks & Weijer, 1993). Soms wordt een ‘minor increment over minimal risk’ aanvaardbaar gevonden bij niet-therapeutisch onderzoek.
xiii Respectievelijk: Gedragscode. Verzet bij wilsonbekwame (psycho)geriatrische patiënten in het kader van de Wet Medisch-Wetenschappelijk Onderzoek met Mensen. Tijdschrift voor Gerontologie en Geriatrie, 30, 1999, 247-248.(tevens opgenomen in CCMO Handleiding voor de toetsing van medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen – 2002, p. 153-159.); Gedragscode voor de beoordeling van verzet van minderjarigen die deelnemen aan medisch-wetenschappelijk onderzoek van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde. Nieuwsbrief NVK nr. 3, juni 2001. (tevens opgenomen in CCMO Handleiding voor de toetsing van medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen – 2002, p. 161-164.); Gedragscode voor de beoordeling van verzet bij mensen met een verstandelijke handicap in het kader van medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen. TVAZ 17, 3, 1999. (tevens opgenomen in CCMO Handleiding voor de toetsing van medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen – 2002, p. 149-151.)
xiv Zo kan bij mensen met de ziekte van Alzheimer premorbide sprake zijn van een ander gedragspatroon dan gedurende het verloop van het ziekteproces.
xv Tweede Kamer der Staten-Generaal, vergaderjaar 2001-2002, 28 000 XVI, nr. 119, p.4.
xvi In haar standpuntbepaling n.a.v. dit advies van de Gezondheidsraad gaat de Minister van VWS uitvoerig in op schriftelijke wilsverklaringen in verband
met wetenschappelijk onderzoek (Tweede Kamer der Staten-Generaal, vergaderjaar 2001-2002, 28 000 XVI, nr. 119, p.4-5.). De Minister vindt het voorstel ‘een stap te ver gaan’ omdat het hier gaat om het geven van carte blanche toestemming “op grond waarvan hij aan ingrijpende handelingen kan worden onderworpen zonder dat hij zelf heeft kunnen inschatten hoe de belasting zich verhoudt tot het belang van het onderzoek.” Wel wijst de Minister op de mogelijkheid om de weg te kiezen van de schriftelijke machtiging van een vertegenwoordiger.
xvii Voor een vergelijkbare benadering vanuit het recht, zie Van Wijmen (1996).
xviii Vgl. bijvoorbeeld Lane, Cassel & Bennett (1990). Berghmans (1996b) wijst erop dat in onderzoeksprotocollen doorgaans niet wordt aangegeven op welke wijze de wilsbekwaamheid van de potentiële proefpersoon wordt beoordeeld. Deze auteur verwijst naar een studie van Karlinsky & Lennox (1991), waaruit blijkt dat 22 van de 38 publicaties over experimenten met geneesmiddelen bij Alzheimerpatiënten geen informatie verschaffen over de toestemmingsprocedure. In de 16 waarin wél iets hierover wordt gezegd, ontbreekt iedere informatie over de wijze waarop de wilsbekwaamheid of -onbekwaamheid van de patiënt om toestemming te geven is beoordeeld. Recenter wordt dit nog eens bevestigd door Shamoo & Keay (1996). Overigens hoeft het feit dat er over deze thematiek weinig of niets wordt gezegd in onderzoekspublicaties niet per definitie erop te wijzen dat er geen aandacht aan wordt besteed. Zijdelings kan hier vermeld worden dat ook het redactionele beleid van wetenschappelijke tijdschriften een bijdrage kan leveren aan zorgvuldige besluitvorming in het kader van wetenschappelijk onderzoek met kwetsbare groepen van proefpersonen (Karlawish, Hougham, Stocking & Sachs, 1999).
xix Vgl.voor de discussie over ‘medication free research’ in de psychiatrie: Katz (1993), Shamoo & Keay (1996), Carpenter et al. (1997), Berghmans (1999; 2001a), Appelbaum (1996).
xx Ook hier zij vermeld dat de kring van degenen die plaatsvervangend toestemming mogen verlenen beperkt is. Bij kinderen zijn het uitsluitend de ouders die het wettelijk gezag uitoefenen of de voogd. Bij meerderjarige wilsonbekwamen zijn het respectievelijk de wettelijk vertegenwoordiger, dan wel de schriftelijk gemachtigde. Als dezen ontbreken kan uitsluitend de echtgenoot of andere levensgezel van de betrokkene vervangende toestemming geven.
xxi Ontleend aan Weiss Roberts, Warner, Brody et al. (2002).